李倩倩 王建刚 刘新宇

1.河南大学临床医学院，河南开封 475000；2.河南省南阳市中心医院血液净化科，河南南阳 473000

在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者中，肾性贫血的发生率很高，严重影响患者的生活质量及寿命。有研究表明，CKD 3 期患者的贫血发生率可达51.1%，CKD 5 期患者的贫血发生率可达90.2%～100%。因此，纠正肾性贫血具有重要临床意义。在20 世纪末，Semenza 团队发现一种受缺氧特异性调控的增强子序列——低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1），随后又陆续对HIF-1 进行更深入研究，发现HIF-1 含有一个HIF-1ɑ 亚基和一个HIF-1β 亚基，其转录活性受氧浓度的调控。罗沙司他（Roxadustat，FG-4592）基于这种氧感应机制的研究思路，通过抑制HIF-1ɑ 的羟化，提高促红细胞生成素（erythropoiet，EPO）的合成，2018年12月在中国率先上市，用于治疗肾性贫血，提供了一种更便捷、安全、高效的治疗选择。近年来，越来越多的证据表明，罗沙司他有更多新的应用。所以，本文基于罗沙司他在动物模型及临床试验的研究进展，为该药的潜在使用价值提供参考。

1 罗沙司他在动物模型中的研究

“缺氧保护”的概念与人体很多疾病的病理生理机制息息相关，比如贫血、肿瘤、感染、心肌梗死、创伤愈合等，2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家William G. Kaelin Jr 和Gregg L. Semenza 以及英国科学家Sir Peter J. Ratcliffe，以表彰他们对“细胞氧感知和适应”机制的创新发现。“细胞氧感知和适应”相关机制与慢性肾性贫血的病理生理过程相关，罗沙司他作为该研究成果衍生的新药之一，是转化医学的典范。笔者通过阅览大量文献发现，在动物基础研究中，罗沙司他在治疗肾性贫血的同时，对多个脏器表现了保护性作用，这些可能为以后的临床研究奠定理论基础，提供研究证据。以下是本文发现的研究结果及相关动物实验。

在研究对于肾脏保护性作用时发现，罗沙司他不仅可以纠正肾性贫血，还可以发挥抗氧化应激作用，延缓肾脏纤维化，改善肾脏灌注，在肾损伤早期可发挥积极作用。核因子E-2-相关因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）是近年来研究较多的细胞抗氧化反应的重要调节因子，参与内源性抗氧化应激通路。Li 等通过制备叶酸诱导小鼠肾纤维化模型，表明罗沙司他预处理可通过Nrf2 激活减少肾损伤早期的细胞性铁死亡，降低丙二醛和4-羟基壬烯醛水平，升高抗氧化酶和谷胱甘肽水平，改善肾功能，从而延缓肾脏纤维化进程。临床应用中发现罗沙司他较少受炎症状态影响，Del 等研究也证实罗沙司他可以纠正大鼠的炎症性贫血。急性肾损伤（acute renal injury，AKI）是重症患者常见的并发症，由多种致病因素（比如脓毒症、缺血缺氧和药毒性等）诱发而导致肾功能短期内快速下降，而目前临床上特效药还在探索中。Yang 等在对顺铂诱导的AKI 小鼠模型以及Miao 等利用缺血/再灌注诱导的AKI小鼠模型中，发现罗沙司他预处理后可显著改善肾功能，减轻肾小管损伤，降低肾损伤分子-1 和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，同时对肾细胞凋亡和炎症反应也有明显的抑制作用，炎症细胞因子表达下调。这对临床上探索AKI 的治疗药物有一定的指导意义。

在研究对于肺的保护性作用中发现，罗沙司他对肺与肾两个器官的作用有惊人的相似之处。Han 等在内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的脓毒症急性肺损伤（acute lung injury，ALI）小鼠模型中，发现在体内和体外罗沙司他均可显著上调HIF-1α 和血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1），显著减轻炎症反应；此外，过表达HIF-1α 的脓毒症小鼠存活率较高，炎症因子表达较低，而下调HIF-1α 可增强LPS 的损伤。说明罗沙司他可通过稳定HIF-1α 改善LPS 诱导的ALI。Huang 等研究了高氧诱导肺损伤小鼠，发现罗沙司他可通过稳定HIF-1α 和上调促血管生成因子的表达进而促进高氧暴露下的肺血管生成。Huang 等利用氯化钴和博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型，发现罗沙司他通过降低Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、脯氨酸羟化酶结构域蛋白2（prolyl hydroxylase domain protein 2，PHD2）、HIF-1α、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和磷酸化Smad3（phosphorylation-Smad3，p-Smad3）的表达来改善肺纤维化，其可能通过抑制TGF-β/Smad 信号通路的激活来减轻肺纤维化。可见罗沙司他依然可以通过抗氧化应激、抗纤维化发挥对肺损伤的保护性作用，值得进一步研究。

在研究对于心脏的保护性作用中发现，罗沙司他可抑制部分心肌细胞凋亡。Long 等通过罗沙司他预处理阿霉素诱导的小鼠心脏毒性模型，发现罗沙司他可以减轻阿霉素诱导的心脏毒性，而单独使用罗沙司他并没有改变体内的心功能、心肌细胞形态。表明罗沙司他对药物性心肌损伤可能有预防作用。

此外，罗沙司他对可再生组织可能有疗效，能促进部分创伤修复。Zhu 等通过对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型研究中发现，罗沙司他可以加速皮肤创面愈合并促进创面血管生成。Chen 等在SD 大鼠股骨骨折模型中发现，罗沙司他通过HIF/二价钙离子/一氧化氮/活性氧途径促进骨髓间充质干细胞的增殖和迁移，并进一步加速骨折愈合。

2 罗沙司他在临床中的研究

罗沙司他是由Fibrogen、Astellas 和Astra-Zeneca三家公司合作研发的4-羟基异喹啉类衍生物，通过在其前体FG-2216 的喹诺酮核心中加入苯氧基而开发的。目前关于罗沙司他前三期临床试验的部分研究结果如下——Ⅰ期临床研究结果表明：①对于中度肝功能损害的肾性贫血患者，应用罗沙司他时无需调整剂量。②罗沙司他对华法林的药代动力学、药效学参数无明显影响，两者联合给药时不需要调整华法林的剂量。Ⅱ期临床研究结果表明：①对于非透析依赖性CKD 肾性贫血患者，罗沙司他可以显著提高血红蛋白的水平，并且疗效与剂量相关；②无论炎症或初始铁状态如何，罗沙司他可潜在地纠正贫血，同时降低非透析依赖性CKD 患者的铁调素和胆固醇水平；③对于透析患者的贫血，罗沙司他不仅可以很好地纠正贫血，而且可以降低血清铁调素水平，无需额外静脉注射铁剂。Ⅲ期临床研究结果表明，在CKD 透析与非透析患者的肾性贫血中，罗沙司他均可显著提高患者血红蛋白水平，且效果明显优于对照组和安慰剂组。

目前，罗沙司他在中国获批的适应证为CKD 引起的贫血，包括透析及非透析患者，罗沙司他在日本获批的适应证为透析患者的肾性贫血。与EPO 比较，罗沙司他可显著纠正患者的贫血症状，增加机体对铁的利用率，治疗维持性血液透析患者的肾性贫血效果更佳，安全性好，有极高的应用价值。在初始血液透析患者中，与EPO 相比，罗沙司他纠正肾性贫血的达标率高、 起效快且不受炎症的影响，对初始血液透析患者更具优势。在腹膜透析贫血患者中应用罗沙司他，可有效提高患者的贫血达标率。另外，有研究显示，在合并炎症感染患者中，换用罗沙司他能得到满意的升血效果，罗沙司他可以改善合并炎症状态透析患者的贫血。一项在儿童肾性贫血疗效观察实验显示，给予罗沙司他联合治疗，可显著改善患儿的贫血症状，促进血常规及血液生化指标趋于正常，疗效显著，建议在儿童肾性贫血中应用。由此可见，罗沙司他的临床应用越来越来广泛，疗效越来越明确，同时也印证了大量动物研究结果。

3 罗沙司他的安全性与耐受性

在一项罗沙司他对中国腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）贫血患者的疗效和安全性的研究中，129例PD 贫血患者在治疗24 周期间，罗沙司他组（n=86）常见的不良事件包括高钾血症、高血压、失眠。陈楠教授研究组在《新英格兰医学杂志》上发表的2 篇关于罗沙司他治疗CKD 患者肾性贫血的Ⅲ期临床研究，提到罗沙司他组高钾血症和上呼吸道感染的发生率高于阿法依泊汀组，高钾血症和代谢性酸中毒发生率高于安慰剂组。日本一项纳入334 例非透析依赖性CKD 贫血患者的Ⅲ期临床研究提到，罗沙司他在24 周治疗期间观察到的常见治疗紧急不良事件（任何治疗组≥3%的患者）包括鼻咽炎、CKD、高钾血症和高血压。另外，有文献报道了1 例因原发性甲状腺功能减退而接受左旋甲状腺素替代治疗的血液透析患者，提到在使用罗沙司他治疗时，应特别注意甲状腺激素异常。另1 篇病例报道分享了1例患者在接受罗沙司他治疗肾性贫血后发生了横纹肌溶解。

4 小结

作为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂中的一种新型药物，罗沙司他的上市，在CKD 领域引起了巨大反响，为广大肾性贫血患者的治疗提供了一个新手段，并且随着基础及临床研究的不断深入，还发现了其在AKI、ALI、肾纤维化、肺纤维化、心肌保护、皮肤及骨折修复等方面可能的潜在临床作用。但该药目前的临床使用还是有限，有关其副反应的观察还不够，长期有效性及安全性待进一步明确，特别是长期治疗方面需要更多的循证依据，今后仍需大样本、多中心的临床研究进一步探索。该药是否能作为其他疾病的治疗选择，还需要更多的基础及临床试验来进一步商榷。所以还需要依靠广大临床医生在实际临床应用中不断观察，积累更多的经验，使更多患者受益。