王晨洁 顾海迪 谭 洁

南京医科大学附属苏州医院肿瘤内科，江苏苏州 215001

肺癌作为最常见也是病死率极高的一类恶性肿瘤，我国每年新增病例占全世界的35.8%，病死率占37.6%，可见我国面临着严重的肺癌疾病负担。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌中最主要的类型，其5年内生存率仅在15%～17%，主要是因为确诊时多半已属晚期，错失了最佳治疗时机。化疗是治疗晚期肺腺癌最主要的治疗方案，但相当部分患者无法耐受而导致化疗失败。目前研究结果显示，肿瘤细胞的发生发展进程不仅依靠自身细胞特性，还与机体免疫系统的失调关系密切，尤其是T细胞介导的免疫应答会受到刺激及抑制信号的双重调控，当相关调节蛋白的功能失常时，会引起肿瘤细胞的免疫耐受，进而引起免疫逃逸。免疫治疗能通过激活自身免疫系统而达到远期抗肿瘤效果，以程序性细胞死亡1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已被证实在NSCLC 的二线治疗的获益要优于化疗药物，同时还可一定程度提高化疗药物效果。本研究比较了晚期肺腺癌患者接受培美曲塞+顺铂标准化疗方案以及在此基础上联合PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年6月至2020年6月南京医科大学附属苏州医院肿瘤内科收治的78 例局部晚期及晚期肺腺癌患者作为研究对象，根据患者的治疗方案将其分为AP 化疗组（n=37）和联合组（n=41）。AP化疗组中，男24 例，女13 例；年龄41～65 岁，平均（53.41±3.28）岁；TNM 分期：ⅢB 期8 例，Ⅳ期29 例；PD-L1阳性肿瘤细胞比例评分（tumor cell proportion score，TPS）1%～＜50%26 例，≥50%11 例。联合组中，男26例，女15 例；年龄42～63 岁，平均（52.37±2.94）岁；TNM分期：ⅢB 期10 例，Ⅳ期31 例；TPS 1%～＜50% 31 例，≥50% 10 例。两组患者的性别、年龄、TNM 分期以及TPS 比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①经病理学和细胞学确诊为腺癌的非小细胞肺癌；②参照国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）第8 版TNM 分期为ⅢB 和Ⅳ期；③Karnofsky 功能状态（Karnofsky functional status，KPS）评分≥60 分；④TPS≥1%；⑤表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/渐变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变检查为阴性； ⑥预计存活时间>3 个月。排除标准：①存在化疗禁忌证；②严重的心、肺、肝、肾功能不全者；③有脑转移；④精神异常，无法正常沟通者。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均自愿签署知情同意书。

1.2 方法

AP 化疗组采用AP 方案治疗，具体如下。AP 化疗组患者在进行AP 化疗前7 d 开始给予400 μg/d 叶酸（北京斯利安药业有限公司，生产批号：170825）口服，至少连续5 d，同时肌肉注射维生素B（天津金耀药业有限公司，生产批号：1805129）1000 μg，之后每3 个化疗周期注射1 次，同时开始用药前、当天、次日给予地塞米松片（天津天药药业股份有限公司，生产批号：180114）4 mg，2 次/d。AP 治疗方案在d1 时，以0.9%NaCl（辰欣药业股份有限公司，生产批号：171215）100 ml 和注射用盐酸培美曲塞（齐鲁制药有限公司，生产批号：20170625）500 mg/m混合后，30 min 内完成静脉滴注，1 次/d；顺铂（江苏豪森药业厂，生产批号：20170723）则按75 mg/m与0.9% NaCl 500 ml 混合，2 h 内静脉滴注。联合组在AP 方案基础上联合帕博利珠单抗（爱尔兰MSD Ireland，生产批号：R22872）治疗，具体如下。在AP 化疗组的基础上于化疗前1 d给予帕博利珠单抗200 mg 静脉滴注，30 min 内完成静脉滴注。21 d 为1 个周期，化疗周期间隔2周，至少完成2 个周期。所有患者自出院起以定期电话和门诊的方式进行随访，随访时间截至患者疾病进展、死亡或2021年10月。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效评价：参考实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1 对临床治疗效果进行评估：完全缓解（complete remission，CR）：可测量病灶完全消失，维持4 周以上；部分缓解（partial response，PR）：可测量病灶最大径之和减少≥30%，维持超过4 周；疾病稳定（stable disease，SD）：可测病灶最大径之和减少<30%或者增大程度≤20%；疾病进展（progressive disease，PD）：可测病灶增大程度>20%或者出现新发病灶。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②生活质量改善评价：所有患者入组时及完成2 个周期治疗后，再次采用生活质量评分（quality of life score，QOL）评价，与入组时比较，QOL评分增加≥10 分表示好转，减少或增加值<10 分表示稳定，减少≥10 分则为恶化。③药物不良反应[13]：参考不良事件常见术语标准（common terminology criteria adverse events，CTCAE）比较两组患者治疗期间的不良反应，不良反应包括乏力、白细胞减少症、贫血、食欲不振、恶心、呕吐、蛋白尿、便秘、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、皮疹、甲状腺功能减退、血小板减少症、反应性皮肤毛细血管增生症，并根据反应程度分为1～5 级，1 级：较轻微的不良反应，通常无症状，且不需要对机体进行干预治疗，也不需要进行介入或药物治疗；2 级： 中等程度的不良反应，通常有临床症状，且需要在当地进行药物或其他方面的干预治疗；3 级：较为严重的不良反应，可能造成不良后果，通常症状复杂，需要进行外科手术或住院治疗等积极的干预治疗；4 级： 可能对生命构成潜在威胁的不良反应，这类反应往往可致残，甚至导致器官损害或器官功能的丧失；5 级：死亡。④根据随访情况计算无进展生存期 （progression-free survival，PFS），该时间定义为治疗开始至肿瘤进展时间，并计算1年内无进展生存率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者近期疗效的比较

治疗后，联合组的疾病缓解率和疾病控制率分别高于AP 化疗组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者近期疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者生活质量改善情况的比较

联合组患者的生活质量改善情况优于AP 化疗组，且生活质量好转率高于AP 化疗组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者生活质量改善情况的比较[n（%）]

2.3 两组患者1年内随访情况的比较

随访截止到2021年10月，联合组患者的1年无进展生存率高于AP 化疗组，PFS 长于AP 化疗组，差异有统计学意义（P<0.05）（图1）。

图1 Kaplan-Meier 法分析联合组与AP 化疗组患者的无进展生存率

2.4 两组患者不良反应发生率的比较

联合组患者总计观察150 个用药周期，AP 化疗组患者总计观察138 个用药周期，均未观察到药物使用不良引起的患者死亡，未发现新的不良反应，且≥3级不良反应未检出，1～2 级不良反应均通过对症治疗后恢复正常。两组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

肺癌是世界上发病率和致死率极高的恶性肿瘤，其中NSCLC 占80%～85%，预后较差，Ⅲ期患者5年生存率在13%～36%，Ⅳ期则仅为0%～10%。随着研究不断深入，免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂的治疗逐渐在临床中得到应用，世界肺癌大会于2019年9月公布的一组临床5年随访生存时间显示，抗PD-1受体的纳武利尤单抗较单纯化疗组的中位生存时间延长超过5 倍，提示在放、化疗基础上联合免疫甚至双免疫治疗会进一步提高肺癌治疗疗效，也是未来晚期肺癌患者的治疗趋势。PD-1/PD-L1 是NSCLC 免疫治疗研究最多的一个靶点，在机体内部肿瘤组织会产生危险信号分子，并被抗原呈递给CD8T 细胞，PD-1 是CD28 家族最为常见的抑制性受体，最主要的作用是充当T 细胞激活抑制剂，发挥免疫“刹车”的作用，因此肿瘤细胞能够通过该途径诱导自身表面表达PD-L1、PD-L2，来抑制T 细胞的作用，达到免疫逃逸的目的并促进生长。但目前大量研究结果显示，PD-1/PD-L1 单用治疗效率偏低，可能与肿瘤免疫微环境的检查有关，因而其在联合常规放、化疗则能够明显提高晚期非小细胞肺癌患者的缓解率及生存率，但这一治疗模式的理论基础及临床应用方面依旧不够规范，还需要更多的临床研究来进一步证实其临床应用价值。

帕博利珠单抗作为国内外比较常见的抗PD-1单抗，其与PD-1 结合平衡离解常数为1785 pM，半衰期为26 d，在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批准下用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗，同时用于EGFR、ALK 基因突变阴性患者的一线治疗。本研究结果显示，针对TPS≥1%的晚期肺腺癌患者采取帕博利珠单抗联合AP 化疗的近期疾病缓解率和疾病控制率高于AP 化疗组，差异有统计学意义（P<0.05），提示联合免疫治疗的短期临床疗效要优于单纯AP 化疗，可能是由于其通过解除细胞毒性T 淋巴细胞的免疫抑制，恢复其抗肿瘤免疫功能，从而提高化疗效果。本研究还显示联合组患者的生活质量好转率也要优于AP 化疗组，差异有统计学意义（P<0.05），并且联合治疗组的药物不良反应发生率并未明显增加，提示帕博利珠单抗联合一线化疗方案能够提高抗肿瘤效果。疲劳乏力、恶心、腹泻等是免疫疗法与化疗最为常见的不良反应，但化疗过程中贫血、脱发、白细胞减少等不良反应较免疫治疗导致的甲减、甲亢、皮疹等的耐受性更差，因而综合来看，联合免疫治疗，不会额外增加患者的不良反应，与Paz-Ares 等的研究结果一致。而对两组患者进行随访时发现，联合组患者的1年无进展生存率要高于AP 化疗组，PFS 长于AP 化疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。有研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗后的1年存活率显著高于单纯化疗及安慰剂组，与本研究结果一致，提示免疫治疗与化疗起到协同增效作用。

本研究的创新之处在于观察了帕博利珠单抗在1%≤TPS<50%且EGFR/ALK 突变检查为阴性患者中的治疗，依然取得不错的近远期受益。但本研究依然存在一定的局限性： ①并未对肿瘤突变负荷进行统计，单用免疫治疗效果不佳的主要原因与肿瘤微环境相关，而免疫治疗联合化疗后是否会打破原有的免疫豁免机制还需要动态研究免疫治疗过程中的肿瘤微环境动态变化；②本研究经观察的EGFR/ALK 突变检查为阴性，对于其他突变类型尚未观察，因而亚组分析效力不足，还需要更大样本去探索其他不同突变类型阳性晚期NSCLC 患者采用PD-1/PD-L1 抑制剂联合一线化疗的方案是否能够提高抗肿瘤效果。