帅佃奎 陈婷婷 吕家俊 刘丽平

1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000

凝血功能障碍是由凝血因子缺乏或功能异常引起的疾病，它对危重患者病情发展和预后都有重要影响，尤其在严重的创伤、脓毒症、多脏器功能衰竭（MODS）中，多器官衰竭和死亡的发生率会显著增加［1，2］。因此及时有效地控制凝血功能障碍有助于减缓或者终止疾病的发展，对于原发病及其并发症的治疗至关重要。

血必净是一种中药制剂，其主要成分为红花黄色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹参素、芍药苷。血必净是由血府逐瘀汤精制而成，具有强效抗内毒素作用，并且能有效改善微循环，抑制血小板活化和聚集，减少血小板的消耗，调节免疫及炎性反应，其药理作用主要涉及的因子有凝血酶、TXA2R、凝血因子Ⅸα 等［3］。

目前，血必净治疗凝血功能障碍已取得一定疗效［4，5］，但各研究结果不尽相同［6-8］，尤其对于使用血必净治疗凝血功能障碍的利弊争议较大。高质量的Meta 分析是证据的主要来源之一［9，10］，因此，本研究用循证医学的方法系统评价血必净治疗凝血功能障碍的疗效及安全性，为临床治疗凝血功能障碍提供可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型。国内外公开发表的血必净与凝血功能障碍的随机对照研究（RCT）。

1.1.2 研究对象。存在凝血功能障碍的成年患者，基础疾病不限。

1.1.3 干预措施。治疗组给予基础治疗和血必净静脉注射，对照组仅给予基础治疗。

1.1.4 结局指标。主要结局指标：①有效性；②ICU 住院天数；③28 天生存率。次要结局指标：④血小板（PLT）；⑤活化部分凝血活酶时间（APTT）；⑥凝血酶原时间（PT）；⑦凝血酶时间（TT）；⑧血浆纤维蛋白原（FIB）；⑨D-二聚体（DD）；⑩并发症。

1.1.5 排除标准。①重复发表的文献；②研究质量差、信息少或数据不完整而无法利用的文献；③非中、英文文献；④无凝血功能障碍诊断；⑤年龄≤18 岁、孕妇；⑥既往肝功能障碍；⑦合并使用其他药物。

1.2 文献检索 检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和CBM 数据库，搜集凝血功能障碍与血必净相关的研究，检索时限均为建库至2020 年10 月21 日。中文检索词为凝血功能障碍/凝血功能异常/凝血功能紊乱/凝血障碍/弥散性血管内凝血、血必净/血必净注射液；英文检索词为Blood Coagulation Disorders/Disorders，Blood Coagulation/Coagulation Disorders，Blood/Blood Coagulation Disorder/Coagulation Disorder，Blood/Disorder，Blood Coagulation xuebijing/Xuebijing［Supplementary Concept］（Pubmed）等。采用主题词与关键词相结合的方法进行检索。

1.3 文献筛选和资料提取 由两位研究者分别对文献进行选择和提取，并对差异进行讨论和解决。提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括作者、发表时间、研究类型和样本量；②研究对象的基本特征，包括年龄、性别等；③结局指标，包括研究因素种类及统计指标类型等；④偏倚风险评价的相关信息。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由两位研究者独立使用Cochrane 协作网偏倚风险评价工具对纳入研究进行偏倚风险评价，意见不统一时则讨论解决。

1.5 统计学分析 采用Excel 软件提取并记录文献资料，采用Stata 12.0 软件进行Meta 分析，采用Revman5.3进行偏倚风险评价图绘制。通过χ2检验确定各个研究间是否存在异质性（用I2和P 统计量评价异质性，若P＜0.05，I2≥50%，则被认为是异质性较高；若P≥0.05，I2＜50%，则表示异质性较低）。若各研究结果间异质性较高，采用随机效应模型，进行敏感性分析并逐一剔除纳入文献，因为该文献为异质性主要来源之一；若各研究结果间异质性较低，采用固定效应模型。对不同基础疾病进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得相关文献348 篇，经过逐层筛选，最终纳入文献21 篇［11-31］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价 纳入研究基本特征和偏倚风险评价结果见表1、图2。

图2 风险偏倚

表1 纳入研究的基本特征

续表1

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 血必净治疗的有效性。治疗的有效性共纳入9个研究［11，14，17，23，25，28-31］。结果显示，血必净治疗组与对照组有效性相比，有统计学意义［P＜0.001，RR=1.83，95%CI（1.50，2.23）］。见图3。

图3 血必净治疗的有效性

2.3.2 28 天死亡率。共纳入4 个研究［17，22，23，27］。结果显示，血必净治疗组与对照组28 天死亡率相比，有统计学意义［P=0.044，RR=0.71，95%CI（0.51，0.99）］。见图4。

图4 28 天病死率

2.3.3 ICU 住院天数。共纳入4 个研究［17，18，22，25］。血必净治疗组与对照组ICU 住院天数相比，有统计学意义［P＜0.001，WMD=-4.46，95%CI（-6.48，-2.44）］。见图5。

图5 ICU 住院天数

2.3.4 其他结局指标。包括监测第7 天血小板计数增加、活化部分凝血活酶时间缩短、凝血酶原时间缩短、凝血酶时间缩短、D-二聚体缩短（P＜0.05）；血浆纤维蛋白原无统计学意义（P＞0.05）、第10 天血小板计数增加、活化部分凝血活酶时间缩短、凝血酶原时间缩短、血浆纤维蛋白原增加、凝血酶时间缩短、D-二聚体缩短（P＜0.05）。见表2。

表2 凝血指标7d 及10d 结果

2.4 敏感性分析和发表偏倚 部分指标的异质性较高，通过敏感性分析，发现结论未发生变化，说明结果的稳定性较好。绘制有效性漏斗图，Begg’s 检验（P=0.835）不存在发表偏倚。见图6。

图6 血必净治疗有效性的漏斗图

3 讨论

凝血功能障碍是凝血、抗凝、纤溶系统的紊乱结果，伴发于多种疾病，会明显增加重症患者的死亡率，可见其治疗的必要性。中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南指出，中医药部分成为新指南［32］的一大亮点，这无疑是对中医药治疗脓毒症疗效的肯定。在该指南中，王今达教授提出的“四证分治”观点十分重要，其中“血瘀证与活血化瘀法”体现了《内经》等传统中医著作中常提到“活血化瘀”［33］。中药制剂血必净注射液，主治化瘀解毒，这为血必净治疗凝血功能障碍和脓毒症提供了坚实的理论依据。血必净在我国的应用广泛，亦有很多血必净相关研究报道，但其疗效差异较大，本研究采用系统评价的方法对血必净的疗效进行了综合分析，旨在为临床工作提供更为可靠的循证医学证据。

本文纳入了21 个RCT，研究结果显示，使用血必净注射液治疗后，血必净组的有效性、脓毒症亚组28天死亡率均有统计学意义，这对于疾病的治疗和预后有重要意义。江皓波等［27］的研究结果中28 天死亡率并没有统计学意义，分析发现研究的对象是创伤颅脑损伤的患者，而其他3 个研究均为脓毒症患者，可见血必净注射液可以降低脓毒症凝血功能障碍患者的死亡率，这也与Hou SY 等［34］的研究结果一致，但对于创伤颅脑损伤患者是否也有意义，则需要更多的研究去证明。纳入分析的患者大部分为重症患者，有4 个RCT［17，18，22，25］也对ICU 住院天数进行了评估，本Meta 结果显示，应用血必净治疗后患者的ICU 住院天数缩短，且有统计学意义，亚组分析显示脓毒症组ICU 住院天数并没有缩短，这可能与脓毒症疾病有关。另外由于纳入研究较少，不排除每个ICU 单元出入标准不一致。

本研究结果显示，血必净治疗组的血小板（PLT）在第7 天、第10 天时较对照组数量增加；活化部分凝血活酶时间（APTT）在第7 天、第10 天缩短，凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）在第7 天、第10 天缩短；血浆纤维蛋白原（FIB）在第3 天、第7 天无统计学意义，但在第10 天有统计学意义，这可能与纤维蛋白原在凝血功能障碍消耗不同引起，或者处于纤溶亢进、高凝状态时，纤维蛋白原含量不一致。观察数据发现有2 个研究［11，22］在血必净治疗前处于高凝状态，在治疗后纤维蛋白原恢复正常范围，在第10 天时监测血浆纤维蛋白原含量有统计学意义。发现这4 个研究［10，12，25，27］在血必净治疗前纤维蛋白均小于正常值，治疗后血浆纤维蛋白原含量增加；D-二聚体（DD）第3 天、第7 天治疗组较对照组减少。关于血必净治疗时间窗仍未知，具体什么时间起效，治疗疗程多长，目前暂无研究支持，查阅血必净注射液说明书，均未给出明确的疗程，希望将来有研究针对血必净注射液治疗不同疾病的疗程给出明确的范围。

本研究分析结果能很大程度上反映出血必净注射液真实的临床疗效，亚组分析也十分详细，但是本研究也存在一些局限性：①纳入的文献均为随机对照试验，但所有研究均未采取盲法调查，可能会夸大暴露因素与结局的相关性；②部分结果异质性较大，即使采用亚组分析，个别亚组异质性仍较高。

综上所述，血必净治疗凝血功能障碍具有独特的疗效，不仅可以改善临床症状、缩短ICU 住院天数，间接降低医疗费用，也可能会缩短脓毒症凝血功能障碍的28 天病死率，鉴于纳入研究的局限性，上述结论尚需进一步开展更多、更大样本的随机对照研究予以验证。