利惠婵

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是临床上妇产科常见的一种好发于妊娠中晚期的病症，临床表现主要为黄疸、皮肤瘙痒等，治疗不及时可对胎儿造成严重影响，引起胎儿窘迫、早产、死亡等多种不良结局。ICP发病机制尚未完全明确，可能与遗传变异、内分泌紊乱、免疫失调等相关[1]。随着医疗技术的不断发展，抗胆汁淤积类药物、皮质醇激素的广泛应用，疾病得到了有效控制，但部分孕妇仍然存在围产儿不良妊娠结局。明确ICP的发生发展及严重程度可以为临床救治工作提供参考依据，减少不良事件发生。25-羟基维生素D3[25-（OH）D3]在人体内主要参与免疫调节、内分泌、脂质代谢等生理病理过程，低水平的25-（OH）D3是妊娠期孕妇发生ICP的独立危险因素[2]。人体内肝细胞受损后，胆汁淤积时甘胆酸（CG）容易发生代谢紊乱而持续性升高，可作为ICP的诊断方式之一[3]。总胆汁酸（TBA）是临床上最常用的诊断ICP的有效指标，常常与转氨酶联合检测用于不良事件的诊断及预后判断[4]。本研究主要探讨25-（OH）D3、CG、TBA在ICP患者中的表达及其对围产儿不良结局的预测价值，旨在为临床诊治工作提供参考依据，减少妊娠不良事件发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019年1月-2020年3月中信惠州医院收治并确诊的ICP孕妇86例作为研究组，同期选择健康孕妇80例作为对照组。纳入标准：（1）自然受孕；（2）单胎妊娠；（3）ICP孕妇符合文献[5]《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》中关于ICP的诊断标准；（4）孕期建档资料完整。排除标准：（1）其他肝胆疾病；（2）其他皮肤病引起的瘙痒症；（3）合并其他妊娠并发症；（4）自身免疫系统疾病；（5）急性感染或其他慢性炎症类疾病。研究组年龄25 ～40岁，平均（29.76±4.42）岁；孕周32 ～40周，平均（35.56±2.23）周。对照组年龄25 ～40岁，平均（29.32±3.87）岁；孕周32 ～40周，平均（36.08±2.11）周。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。再根据孕妇TBA水平将研究组分为轻症组58例（10 μmol/L＜TBA＜40 μmol/L），重症组 28 例（TBA≥40 μmol/L）。本研究符合伦理学标准且经医院伦理委员会批准通过，患者均签署入组知情同意书。

1.2 方法

对照组孕妇于体检当日、研究组孕妇于入院后第2日8时左右空腹抽取静脉血3 ml注入含分离胶促凝管中。静置 20 min 后以 3 000 r/min 离心10 min，取上清液待检。采用日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂进行检测CG、TBA水平，采用罗氏Cobas E601电化学发光仪及其配套试剂检测25-（OH）D3水平。所有操作严格按照标准操作规程及试剂盒说明书进行，室内质控均在控。

1.3 观察指标

比较研究组与对照组25-（OH）D3、CG、TBA水平；比较重症组和轻症组25-（OH）D3、CG水平；Spearman相关性分析25-（OH）D3、CG、TBA水平与ICP严重程度的相关性；比较各组围产儿结局；利用ROC曲线分析25-（OH）D3、CG、TBA预测围产儿结局的价值。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用Spearman相关性分析检测指标与ICP严重程度的相关性，采用ROC曲线分析检测项目预测围产儿不良结局的价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组和对照组25-（OH）D3、CG、TBA水平比较

研究组25-（OH）D3水平明显低于对照组，CG、TBA水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 研究组和对照组25-（OH）D3、CG、TBA水平比较（±s）

表1 研究组和对照组25-（OH）D3、CG、TBA水平比较（±s）

TBA（μmol/L）研究组（n=86） 25.54±4.11 14.79±5.23 23.69±6.55对照组（n=80） 36.14±6.32 1.61±0.42 3.57±0.86 t值 25.307 23.554 19.342 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001组别 25-（OH）D3（μg/ml）CG（mg/L）

2.2 重症组和轻症组25-（OH）D3、CG水平比较

重症组25-（OH）D3水平明显低于轻症组，CG水平明显高于轻症组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 重症组和轻症组25-（OH）D3、CG水平比较（±s）

表2 重症组和轻症组25-（OH）D3、CG水平比较（±s）

组别 25-（OH）D3（μg/ml） CG（mg/L）轻症组（n=58） 28.57±4.23 12.13±4.07重症组（n=28） 19.28±3.59 20.30±6.15 t值 28.355 27.342 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 25-（OH）D3、CG、TBA水平与ICP严重程度的相关性

根据Spearman相关性分析可知，25-（OH）D3水平与ICP严重程度呈负相关，CG、TBA水平与ICP严重程度呈正相关（P＜0.05），见表3。

表3 25-（OH）D3、CG、TBA水平与ICP严重程度的相关性

2.4 对照组及轻、重症组围产儿不良结局比较

随着ICP病情的加重，胎儿窘迫、早产、死亡的发生率明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 对照组及轻、重症组围产儿不良结局比较[例（%）]

2.5 25-（OH）D3、CG、TBA及其联合检测对ICP孕妇围产儿不良结局的预测价值

根据ROC曲线可知，25-（OH）D3、CG、TBA联合检测预测围产儿不良结局的曲线下面积（AUC）为0.859，灵敏度和特异度为87.2%和55.7%，优于单独检测的诊断效能，见图1、表5。

图1 25-（OH）D3、CG、TBA及其联合检测预测ICP孕妇围产儿不良结局的ROC曲线

表5 25-（OH）D3、CG、TBA及其联合检测对ICP孕妇围产儿不良结局的预测价值

3 讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中晚期出现的可逆的胆汁淤积性肝病，大多是在25周以后发病，瘙痒为首发症状，夜间更甚，多持续至分娩以后，分娩后可自行改善[6]。ICP发病率在我国产科孕妇中呈上升的趋势，部分地区发病率可高达12%[7]。孕产妇发生ICP的比例增加，主要是由于对疾病的认识不足，无法及时做出诊断，导致疾病逐渐加重，严重者可能出现妊娠不良结局。ICP会对胎儿造成很大的影响，合并ICP的孕妇，死胎的可能性会比正常孕妇高出15%[8]。ICP的严重程度与围产儿不良结局的发生率密切相关，动态监测对临床治疗和预测围产儿不良结局意义重大[9]。

维生素D是人体必需的维生素之一，也属于类固醇激素，主要以25-（OH）D3的形式在人体内参与钙磷代谢及免疫功能调节。25-（OH）D3的降低，可促进肾素-血管紧张素的表达，导致胎盘血流异常、血管硬化，增大血管阻力，抑制胎盘功能，增加围产儿不良结局的发生率[2]。曹阳等[10]的报道显示，ICP组孕妇脐血25-（OH）D3的含量明显下降，与ICP的发生发展密切相关。这与本研究结果一致。ICP的发生及围产儿不良结局与孕妇体内高浓度的TBA相关，主要是因为高浓度的孕激素水平影响了TBA的肝肠循环，容易导致体内TBA的蓄积，诱发孕妇发生宫缩，引发早产等不良事件的发生[11]。TBA的过量分泌，产生了细胞毒性，同时诱发胆盐沉积，对子宫内环境造成危害，影响胎盘的正常生理功能，严重的将造成围产儿不良结局[12]。CG是主要的胆汁酸之一，由胆酸和甘氨酸结合而成。当肝细胞受损或胆汁淤积时，胆汁的摄取和排泄功能就会下降，CG水平就会升高。CG在诊断ICP上具有较高的灵敏度和特异度，可以有效地反映疾病进展情况和预测预后[13]。本研究结果显示，研究组25-（OH）D3水平明显低于对照组，CG、TBA水平均明显高于对照组（P＜0.05），且与疾病严重程度相关。曹莉莉等[14]的报道表明，ICP的发生发展与25-（OH）D3、CG、TBA水平有关，体内25-（OH）D3、CG、TBA水平的改变会增加产科并发症及围产儿不良结局的发生。这些与本研究结论相契合。根据ICP孕妇TBA水平将孕妇划分为轻症组和重症组。随着ICP病情的加重，围产儿发生胎儿窘迫、早产、死亡的发生率明显增加（P＜0.05）。这也是对疾病严重程度的一个反映。本研究还首次利用ROC曲线对25-（OH）D3、CG、TBA及其联合检测预测围产儿不良结局的价值进行了分析，结果表明，三者联合检测的灵敏度和特异度为87.2%和55.7%，相对于单独检测而言可进一步提高诊断效能，对预测围产儿不良结局具有较好的预测价值。

综上所述，ICP孕妇25-（OH）D3水平明显下降，CG、TBA水平明显升高，且与疾病严重程度密切相关，联合检测有助于疾病诊断，对围产儿不良结局具有较好的预测价值，可作为临床诊疗工作的有效辅助指标。但本次研究也存在一些不足，样本量较小，且来自一家医院，可能存在一定选择偏倚，有待日后扩大样本量进行深入研究来验证结论的正确性。