刘羿杉

长沙市中心医院Ⅰ期临床研究中心，湖南长沙 410006

失眠症是睡眠障碍疾病最常见的一种， 是指在具备正常的睡眠环境和充足的睡眠时间下却无法维持正常睡眠而导致睡眠感不佳并影响日常社会功能的一类疾病[1]。 近年来，随着社会经济的快速发展，人们生活节奏加剧变化使得失眠症患病率也明显呈逐年上升趋势。 现代西医治疗失眠症以安眠类药物为主，其药效快，但同时存在依赖性、戒断性、成瘾性等不良反应，故无法长期应用于治疗失眠症[2]。 在中医理论中，失眠属于“不寐”范畴[3]。 目前，中药治疗不寐证已经趋于普遍。就西药而言，中药具备整体调治、辨证论治、服用方便、药力持久等显著性优势[4]。本研究根据中医学基本理论中心血亏虚型持续性失眠的治疗原则， 观察枣仁安神胶囊联合艾司唑仑治疗的临床效果， 旨在为临床推广应用提供理论及临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月至2020年12月在长沙市中心医院中西结合科接受治疗的110 例失眠症患者的临床资料，根据治疗方案的不同分为西药组（n=50）和联合组（n=60）。西药组中，男28 例，女22 例；年龄18～65 岁，平均（45.52±10.21）岁；病程3 个月～5年，平均（2.55±0.68）年。 联合组中，男29 例，女31 例；年龄22～65 岁，平均（45.47±10.18）岁；病程5 个月～6年，平均（2.61±0.70）年。 两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 本研究已经长沙市中心医院医学伦理委员会批准。 纳入标准：①符合失眠症西医诊断标准者[1]；②符合失眠症中医诊断及心血亏虚型辨证标准者[5]；③年龄18～65 岁；④意识清醒，能理解并配合完成量表填写。排除标准：①药物过敏者；②酗酒、急性失眠者、药物依懒性失眠者；③妊娠期或哺乳期妇女；④伴有严重心、肝、肾等重要器官功能病变者；⑤高热、全身感染、凝血功能障碍者。

1.2 治疗方法

西药组选择艾司唑仑片（上海信谊药厂有限公司，规格：1 mg/片，生产批号：20200619）于睡前半小时口服，1 mg/片，1 mg/次，1 次/d。 联合组在西药组的基础上联合枣仁安神胶囊[国药集团同济堂（贵州）制药有限公司，规格：0.45 g/粒，生产批号：20190401]于睡前半小时口服，0.45 g/粒，5 粒/次，1 次/d。 两组治疗均持续4 周，治疗期间应重视患者心理情绪的调整，指导清淡饮食，养成良好的生活习惯等。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组患者治疗前后的匹兹堡睡眠质量指数积分（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、中医症候量表积分及血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平改变情况，统计两组的临床有效性及安全性，具体如下。 ①睡眠改善情况：采用PSQI 量表评定，量表包括总分及各项因子得分（日间功能、入睡时间、睡眠时间、睡眠质量、睡眠效率、睡眠障碍），总分为0～21 分，各项因子评分为0～3 分，睡眠质量与得分呈负相关[6]。②中医症候：参考文献[5]中心血亏虚型失眠诊断标准，主症按无、轻、中、重度分别给予0、2、4、6 分，次症分别给予0、1、2、3 分，结合舌、脉统计患者的失眠常见症状得分和总分。 ③实验室指标：于清晨抽取患者空腹非抗凝血5 mL 送至检验科， 采用酶联免疫吸附法检测血清5-HT 和GABA 水平。④临床疗效判定[5]：症状消失，睡眠时间恢复正常或＞6 h，睡眠深沉为临床痊愈；症状基本消失，睡眠明显好转，睡眠时间＞3 h，睡眠深度增加为显效；症状减轻，睡眠时间≤3 h 为有效；睡眠无明显改善或加重为无效。 有效率=（临床痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。 ⑤安全性：用药期间统计两组的嗜睡、疲乏、口干、头晕等不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件处理所有数据， 计数资料以频数或百分率（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

联合组的临床总有效率高于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组不良反应发生情况的比较

两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组不良反应发生情况的比较[n（%）]

2.3 两组治疗前后PSQI 总分及各因子得分的比较

两组治疗前的PSQI 总分及各因子得分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的PSQI总分及其各因子得分低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后的日间功能及睡眠障碍比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组治疗后的PSQI 总分、入睡时间、睡眠时间、睡眠质量、睡眠效率得分均低于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后PSQI 总分及各因子得分的比较（分，±s）

表3 两组治疗前后PSQI 总分及各因子得分的比较（分，±s）

注 与西药组同期比较，aP＜0.05；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数积分

组别 日间功能 入睡时间 睡眠时间 睡眠质量 睡眠效率 睡眠障碍 总分联合组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值西药组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值1.45±0.70 0.85±0.41 5.729＜0.001 1.68±0.74 0.71±0.30a 9.410＜0.001 2.05±0.70 0.74±0.29a 13.392＜0.001 1.45±0.76 1.02±0.50 3.342 0.001 1.88±0.71 1.05±0.62 6.226＜0.001 1.95±0.67 1.29±0.60 5.189＜0.001 1.96±0.80 0.75±0.26a 11.142＜0.001 1.99±0.73 0.78±0.31a 11.818＜0.001 1.46±0.74 0.88±0.38 5.401＜0.001 11.24±2.65 4.54±1.72a 14.996＜0.001 1.88±0.77 1.10±0.58 5.572＜0.001 2.05±0.72 1.19±0.61 6.444＜0.001 1.49±0.72 0.98±0.48 4.168＜0.001 10.70±2.51 6.88±2.19 8.883＜0.001

2.4 两组治疗前后中医症候量表积分的比较

两组治疗前的中医症候量表积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的中医症候量表积分低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组治疗后的中医症候量表总分、头晕耳鸣、五心烦热、两目干涩、面色少华症状评分低于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组治疗前后中医症候量表积分的比较（分，±s）

表4 两组治疗前后中医症候量表积分的比较（分，±s）

注 与西药组同期比较，aP＜0.05

组别 入睡困难 多梦易醒 心悸健忘 头晕耳鸣 五心烦热 两目干涩 面色少华 总分联合组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值西药组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值4.44±1.40 1.84±0.72 11.687＜0.001 4.33±1.41 2.05±0.95 9.483＜0.001 3.05±1.11 1.88±0.87 6.426＜0.001 1.77±0.62 0.81±0.37a 10.299＜0.001 4.41±1.33 1.87±0.72 13.009＜0.001 4.25±1.39 2.11±1.01 9.648＜0.001 3.02±1.15 1.84±0.90 5.859＜0.001 1.41±0.66 0.82±0.33a 6.193＜0.001 1.25±0.53 0.74±0.32a 6.381＜0.001 1.42±0.57 0.65±0.26a 9.891＜0.001 20.68±4.72 9.88±2.45a 14.360＜0.001 1.66±0.56 1.41±0.50 2.580 0.011 1.69±0.63 1.33±0.55 3.334 0.001 1.42±0.66 1.25±0.54 1.544 0.125 1.50±0.52 1.13±0.47 4.089＜0.001 20.56±4.55 13.02±2.56 11.187＜0.001

2.5 两组治疗前后血清5-HT 和GABA 水平的比较

两组患者治疗前的5-HT 和GABA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的5-HT 和GABA水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组治疗后的血清5-HT 水平高于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组治疗前后血清5-HT 和GABA 水平的比较（ng/ml，±s）

表5 两组治疗前后血清5-HT 和GABA 水平的比较（ng/ml，±s）

注 与西药组同期比较，aP＜0.05；5-HT：5-羟色胺；GABA：γ-氨基丁酸

组别 5-HT GABA联合组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值西药组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值172.54±11.22 296.88±15.68a 45.601＜0.001 5.36±0.98 7.24±0.95 9.792＜0.001 173.57±11.74 226.21±20.54 17.235＜0.001 5.28±0.91 7.33±0.96 12.005＜0.001

3 讨论

中医认为，不寐者其证在心，其因在肝，治疗主要根据患者整体状况辨证施治[7-8]。心血亏虚型不寐者的主要症状表现为面色少华、两目干涩、多梦易醒、头晕耳鸣、五心烦热、心悸健忘等，故治以养心安神为主，平衡阴阳气血为辅[9]。本研究针对心血亏虚型患者，采用单纯艾司唑仑和枣仁安神胶囊联合艾司唑仑两种治疗方案形成对照研究，结果显示，治疗后联合组的疗效高于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 在睡眠改善情况方面，联合组的入睡时间、睡眠时间、睡眠质量、睡眠效率得分均低于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；且联合组的头晕耳鸣、五心烦热、两目干涩、面色少华症状得分低于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示枣仁安神胶囊联合艾司唑仑的疗效更佳。 枣仁安神胶囊中，酸枣仁为君药，酸甘化阴，养血而益于心肝[10]；丹参为臣药，归于心肝经，可清心除烦、安神、活血祛瘀[11]；佐以五味子，可收敛生津、补肺脾肾[12]。 诸药合用于治疗心悸不安、失眠多梦、体虚多汗等虚症失眠可达到养血安神的功效。现代药理学研究显示，三药均具备抗抑郁之功效，其中酸枣仁还具备镇静、镇痛作用，而丹参可通过扩张冠脉、改善机体微循环继而提高机体耐缺氧能力，达到防治心血管疾病等作用，故在其共同作用机制下，进一步改善了患者的睡眠障碍等相关症状[13]。

PSQI 和中医症候量表因具备便捷、可靠、简单的优势，其用于评定患者睡眠质量改善情况具有一定的科学性，但缺乏个体差异性，且难以避免主观的弊端，故本研究通过实验室指标进一步论证。 5-HT 和GABA 是中枢神经系统睡眠调节的重要神经递质，其通过调节皮层和丘脑的神经群体兴奋性实现不同睡眠状态的转换[14]。 近年来，国内外研究显示，5-HT 和GABA 的表达水平与睡眠深度具有相关性[15-16]。 本研究观察到，两组治疗后的血清5-HT 和GABA 水平高于治疗前，其中联合组治疗后的血清5-HT 水平高于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示枣仁安神胶囊和艾司唑仑联合应用时通过影响5-HT 和GABA等神经递质含量变化达到改善睡眠的作用。枣仁安神胶囊和艾司唑仑各有其优势和不足， 艾司唑仑起效快，可在口服3 h 后血药浓度即达高峰，不良反应多，长期疗效差[17]； 枣仁安神胶囊缺乏艾司唑仑的即效性，但其毒副作用小，无依赖性，两者联合使用加强了其中枢的抑制作用，并通过多途径、多层次对失眠机制进行调节[18]。

综上所述，枣仁安神胶囊联合艾司唑仑可提高心血亏虚型持续性失眠患者的临床疗效，有效地改善患者的中医症状和睡眠状况，增加患者血清中的5-HT和GABA 含量，且暂未发现明显不良反应。 两者充分发挥中西医结合的优势，且可作为失眠症安全可靠的治疗方案在临床中推广应用。