王观胜　朱法清　吴树奎　潘鑫海　薛洁英

【摘要】 目的：探討乌司他丁联合奥曲肽对急性胰腺炎（AP）患者C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及Toll样受体-4（TLR4）、Toll样受体-9（TLR9）表达的影响。方法：选择2019年

4月-2021年4月于廉江市人民医院治疗的86例AP患者，按随机数字表法将其分为两组，各43例。对照组采用奥曲肽治疗，观察组采用乌司他丁联合奥曲肽治疗。比较两组临床疗效、腹痛、腹胀消失时间及血淀粉酶恢复时间、炎症反应指标、不良反应。结果：观察组治疗总有效率高于对照组，腹痛、腹胀消失时间及血淀粉酶恢复时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前CRP、TNF-α及TLR4、TLR9对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CRP、TNF-α及TLR4、TLR9均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在AP患者中采用乌司他丁、奥曲肽联合治疗有利于加快症状缓解，改善机体代谢水平及炎症因子水平，提高AP治疗效果的同时，药物副作用并未增加。

【关键词】 胰腺炎 乌司他丁 奥曲肽 炎症反应

Effect of Ulinastatin Combined with Octreotide on Expression of CRP， TNF-α， TLR4 and TLR9 in Patients with Pancreatitis/WANG Guansheng， ZHU Faqing， WU Shukui， PAN Xinhai， XUE Jieying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： 0-042

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ulinastatin combined with Octreotide on the expression of C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， Toll-like receptor-4 （TLR4） and Toll-like receptor-9 （TLR9） in patients with acute pancreatitis （AP）. Method： A total of 86 patients with AP who treated in Lianjiang People’s Hospital from April 2019 to April 2021 were selected and divided into two groups according to random number table method， 43 patients in each group. The control group was treated with Octreotide， and the observation group was treated with Ulinastatin and Octreotide. Clinical efficacy， disappearance time of abdominal pain and abdominal distension， recovery time of blood amylase， inflammatory response indexes and adverse reactions were compared between two groups. Result： The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， and the disappearance time of abdominal pain and abdominal distension and the recovery time of blood amylase were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CRP， TNF-α， TLR4 and TLR9 between two groups （P>0.05）; after treatment， the CRP， TNF-α， TLR4 and TLR9 in two groups were lower than those before treatment， and the observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence of adverse reaction between two groups （P>0.05）. Conclusion： Ulinastatin combined with Octreotide in patients with AP is beneficial to accelerate symptom relief， improve the body metabolism and inflammatory cytokines levels， in addition to improving the treatment effect of AP， drug side effects did not increase.

[Key words] Pancreatitis Ulinastatin Octreotide Inflammatory response

First-author’s address： Lianjiang People’s Hospital， Guangdong Province， Lianjiang 524500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.010

急性胰腺炎（AP）作為一种常见急腹症，发病急，且病情进展快，若未能及时治疗会引起多器官功能障碍综合征及全身炎症反应综合征，对患者生命健康威胁较大[1]。AP的发生主要由于胰消化酶在胰腺内被异常激活，导致胰腺组织出现消化、水肿或出血坏死现象。AP的治疗中以积极控制炎症反应、抑制胰酶活性为主，奥曲肽属于人工合成生长抑素，对胰酶活性具有抑制作用，能够减少胰酶分泌[2-3]。乌司他丁属于一种广谱蛋白酶抑制剂，从尿中提取所得，在抑制炎症反应及胰酶活性方面效果良好[4-5]。鉴于此，本研究将探讨乌司他丁联合奥曲肽对AP患者C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及Toll样受体-4（TLR4）、Toll样受体-9（TLR9）表达的影响，以为临床治疗AP提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年4月-2021年4月于廉江市人民医院治疗的86例AP患者作为研究对象。（1）纳入标准：①AP诊断标准参照《急性胰腺炎诊治指南》[6];②年龄≥18岁;③发病时间<48 h，且均为首次发病。（2）排除标准：①妊娠、哺乳期女性;②合并恶性肿瘤;③无法耐受乌司他丁、奥曲肽治疗。按随机数字表法将其分为两组，各43例。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均采用胃肠减压、营养支持及抑酸等常规对症治疗。对照组采用奥曲肽（生产厂家：本溪恒康制药有限公司，批准文号：国药准字H20183114，规格：以CHNOS2计，1 mL∶0.05 mg）治疗，奥曲肽0.6 mg+0.9%氯化钠注射液500 mL，以25 μg/h速度持续微泵治疗，1次/d。观察组采用乌司他丁（生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20040506，规格：2 mL∶10万单位）、奥曲肽治疗，乌司他丁：静脉滴注10万单位乌司他丁+5%葡萄糖注射液250 mL，2次/d，奥曲肽使用方法同对照组。两组均连续治疗7 d。

1.3 观察指标与判定标准 （1）临床疗效。治疗7 d后评估疗效，患者腹痛、腹胀症状消失，肠鸣音正常为显效;临床症状改善，肠鸣音轻度活跃为有效;临床症状、体征无改变为无效[7]。总有效=有效+显效。（2）统计两组腹痛、腹胀消失时间及血淀粉酶恢复时间。（3）炎症反应指标：采集两组治疗前、治疗7 d后空腹静脉血，分别采用免疫散射比浊法、电化学发光法测定CRP、TNF-α水平，采用酶联免疫吸附法测定TLR4、TLR9水平，武汉贝茵莱公司提供检测试剂盒。（4）不良反应：恶心呕吐、注射部位红肿。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用χ检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组，男24例，女19例;年龄22～68岁，平均（39.24±4.71）岁;发病至入院时间1～42 h，平均（19.82±2.69）h;酒精性胰腺炎20例，胆源性胰腺炎23例。对照组，男26例，女17例;年龄23～66岁，平均（38.97±4.66）岁;发病至入院时间1～40 h，平均（19.75±2.60）h;酒精性胰腺炎18例，胆源性胰腺25例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组（χ=5.460，P=0.020），见表1。

2.3 两组腹痛、腹胀消失时间及血淀粉酶恢复时间比较 观察组腹痛、腹胀消失时间及血淀粉酶恢复时间均短于对照组（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后CRP、TNF-α及TLR4、TLR9水平比较 治疗前，两组CRP、TNF-α及TLR4、TLR9比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CRP、TNF-α及TLR4、TLR9均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应总发生率为6.98%（恶心呕吐2例，注射部位红肿1例），与对照组的11.63%（恶心呕吐3例，注射部位红肿2例）比较，差异无统计学意义（χ=0.138，P=0.458）。

3 讨论

AP为发生于胰腺组织的炎症浸润性疾病，AP病理生理特征以炎症反应级联放大激活为主要表现[8]。目前AP病因仍未完全明晰，但长期酗酒、胆道及胰管梗阻与AP发生间具有密切联系。目前临床上多采用抑酸药物、生长抑素及胰蛋白酶抑制剂等药物治疗AP，以缓解患者急性期症状，对蛋白酶、脂肪水解酶活性进行抑制，降低胰腺分泌能力，阻碍炎性因子合成、释放，进而达到治疗的目的[9-10]。

奥曲肽属于一种八肽化合物，通过人工合成途径所得，能对炎症因子分泌起到拮抗作用，并可抑制胰酶活性及分泌，促使胰腺细胞修复及氧自由基清除，降低炎症因子水平[11-12]。乌司他丁为胰蛋白酶抑制剂，能够对溶酶体游离及炎性因子释放、中性粒细胞聚集进行抑制，阻断蛋白酶恶性循环，消除炎症反应[13-14]。同时该药物能够稳定细胞膜表面各种激活酶受体活性，对细胞内外电解质平衡进行调节，维持组织局部血液微循环灌注，对受损组织进行修复[15-16]。经研究发现，CRP、TNF-α等炎症细胞因子为影响AP患者机体炎症反应及病理生理过程的重要介质，随着AP患者病情的进展，CRP、TNF-α水平不断升高，会对胰腺等器官造成损伤，加重患者病情，形成恶性循环[17-18]。Toll样受体（TLRs）为一组蛋白识别受体，TLR4、TLR9为TLRs家族成员，TLR4、TLR9均可通过介导信号通路激活胰腺组织炎症反应[19]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，腹痛、腹胀消失时间及血淀粉酶恢复时间短于对照组，治疗后，两组CRP、TNF-α及TLR4、TLR9均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。桂大芳等[20]研究中指出，乌司他丁、奥曲肽联合治疗重症AP效果优于奥曲肽，更有利于降低CRP、TNF-α水平，加快患者各项临床指标恢复，与本次研究结果较为相似。提示乌司他丁、奥曲肽联合治疗AP效果更佳，能增强抗炎作用，降低CRP、TNF-α及TLR4、TLR9水平，加快患者症状缓解，抑制患者病情进展，临床应用安全可靠。乌司他丁、奥曲肽联合应用能发挥协同增效作用，均可拮抗炎症浸润、清除氧自由基，并能改善胰腺微循环，进而促进胰腺组织修复。

综上所述，乌司他丁、奥曲肽联合治疗AP是安全可行的，能改善患者机体代谢水平及临床症状，抑制炎症反应，临床应用安全性较高。

参考文献

[1]胥清蓉，陈晓梅，石宝春，等.不同血液净化对重症急性胰腺炎全身炎症综合征的临床疗效评价[J].西部医学，2018，30（2）：238-241.

[2]刘敏，陈建永，赵丽，等.奥曲肽联合乌司他丁在改善老年重型急性胰腺炎患者预后中的应用[J].中华老年医学杂志，2021，40（2）：182-187.

[3]谭云辉.乌司他丁与奥曲肽对重症急性胰腺炎PAF、ICAM-1、免疫功能水平影响及临床治疗效果分析[J].解放军预防医学杂志，2019，37（1）：32-35.

[4]孙江利，裴红红，潘龙飞，等.丙氨酰谷氨酰胺联合乌司他丁对重症急性胰腺炎肺损伤的影响及HMGB1、TLR4的可能作用[J].现代消化及介入诊疗，2020，25（11）：1427-1433.

[5]杨东星，兰涛.大柴胡汤联合乌司他丁对肝郁气滞型轻症急性胰腺炎患者血清白细胞介素-1β和白细胞介素-6的影响[J].现代中西医结合杂志，2018，27（7）：689-691，791.

[6]中华医学会外科学分会胰腺外科学组.急性胰腺炎诊治指南（2014版）[J].中华消化外科杂志，2015，14（1）：1-5.

[7]李俊稷，李晓萍，邓朝霞，等.醋酸奥曲肽联合乌司他丁对重症急性胰腺炎患者血清ET、MCP-1、TNF-α、IL-6水平及预后的影响[J].现代生物医学进展，2019，19（15）：2911-2914.

[8]毛旭峰，刘梦薇，王辉，等.全国34654例急性胰腺炎发病特征及胰酶抑制剂使用情况分析[J].药学服务与研究，2019，19（5）：349-352.

[9]邹涛，方寅.乌司他丁、生长抑素与早期肠内营养支持三联疗法在重症急性胰腺炎中的应用效果分析[J].医学综述，2020，26（23）：4754-4758，4763.

[10]国春红.乌司他丁联合奥曲肽治疗急性胰腺炎的疗效观察及对患者血清LPS、AMY和CRP水平的影响[J].标记免疫分析与临床，2019，26（3）：443-446，485.

[11]朱晓敏.依达拉奉联合奥曲肽治疗急性胰腺炎的疗效及对患者肠黏膜屏障功能的影响[J].中国临床药学杂志，2020，29（3）：165-168.

[12]同永刚，杜工亮.乌司他丁与奥曲肽在治疗急性重症胰腺炎中临床疗效比较[J].陕西医学杂志，2018，47（3）：371-372，375.

[13]查岭，谷玉行，赵明.乌司他丁联合血必净治疗重症急性胰腺炎的临床疗效观察[J].重庆医学，2018，47（8）：1124-1125.

[14]陈继军.六合丹联合乌司他丁对重症急性胰腺炎患者療效及并发腹腔感染的危险因素分析[J].四川医学，2020，41（7）：735-739.

[15]盛明辉，赵建勇.奥曲肽联合乌司他丁对重症急性胰腺炎氧化应激及血清炎症因子的影响[J].贵州医药，2019，43（1）：25-27.

[16]孙青，罗俊，赵亮，等.胰胆炎合剂联合乌司他丁治疗急性胰腺炎的临床研究[J].现代药物与临床，2018，33（6）：1415-1418.

[17]尹丹萍，何多多，张爱芹.血清IL-8、TNF-α及C反应蛋白水平变化对早期胰腺炎的诊断价值[J].中华胰腺病杂志，2018，18（1）：46-47.

[18]王冠，郑美娜，秦少游，等.不同严重程度急性胰腺炎患者血清中PCT、hs-CRP、TNF-α水平及临床意义[J].现代生物医学进展，2019，19（14）：2699-2702，2711.

[19]严苹，柏超，周翔宇，等.急性胰腺炎患者血清HMGB1、TLR4、TLR9、DAO水平变化及意义[J].山东医药，2019，59（1）：13-15.

[20]桂大芳，彭川.奥曲肽联合乌司他丁治疗急性重症胰腺炎的疗效及安全性分析[J].中国医学创新，2020，17（22）：67-70.

（收稿日期：2021-07-05） （本文编辑：程旭然）