周明强 余振华 张杰 侯雁云 赵志勇 谭秦湘

[摘要] 目的 探讨高频超声、低频超声、FibroTouch、血清学检查四种无创性检查方法在评估慢性乙型肝炎肝纤维化程度中的价值。 方法 收集2019年1月至2021年1月在北京中医药大学深圳医院（龙岗）住院的慢性乙型肝炎患者132例，所有患者均行高频超声、低频超声、FibroTouch、血清学检查及超声引导下肝活检病理检查。记录高频超声总评分、低频超声总评分值、FibroTouch测量LSM、血清学检查计算APRI。以病理学检查为金标准，分析上述指标与肝纤维化分期相关性。结果 高频超声总评分值、LSM与肝纤维化分期呈高度正相关，相关系数为0.888、0.885;低频超声总评分值、APRI与肝纤维化分期呈中度正相关，相关系数为0.548、0.687。 结论 低频超声总评分值、APRI、高频超声总评分值、LSM对肝纤维化分期均有一定的诊断价值。高频超声总评分值、LSM诊断价值高于低频超声总评分值、APRI。

[关键词] 高频超声;低频超声;FibroTouch;APRI;肝纤维化分期

[中图分类号] R575.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）04-0127-04

[Abstract] Objective To explore the value of four non-invasive methods of high-frequency ultrasound， low-frequency ultrasound， FibroTouch and serological examination in evaluating the degree of liver fibrosis induced by chronic hepatitis B. Methods A total of 132 patients with chronic hepatitis B who were hospitalized in Beijing University of Chinese Medicine Shenzhen Hospital（Longgang） from January 2019 to January 2021 were selected. All patients underwent high-frequency ultrasound， low-frequency ultrasound， FibroTouch， serological examination， and ultrasound-guided liver biopsy pathological examination. The following indicators were recorded： the total score of high-frequency ultrasound， the total score of low-frequency ultrasound， liver stiffness measurement （LSM） measured by FibroTouch and aspartate aminotransferase to platelet ratio index（APRI） calculated by serological examination. With pathological examination as the gold standard， the correlation between the above indicators and the stages of liver fibrosis was analyzed. Results The total score of high-frequency ultrasound and LSM were respectively highly positively correlated with liver fibrosis stages， with correlation coefficients of 0.888 and 0.885. The total score of low-frequency ultrasound and APRI were respectively moderately positively correlated with liver fibrosis stages， with correlation coefficients of 0.548 and 0.687. Conclusion The total score of low-frequency ultrasound， APRI， the total score of high-frequency ultrasound， and LSM are of certain diagnostic value for liver fibrosis stage. The diagnostic values of the total score of high-frequency ultrasound and LSM are higher than those of the total score of low-frequency ultrasound and APRI.

[Key words] High-frequency ultrasound; Low-frequency ultrasound; FibroTouch; APRI; Liver fibrosis stage

慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）可导致肝纤维化，肝纤维化加重的最终结局是肝硬化和肝癌[1]。肝纤维化经治疗后可以逆转[2]，但治疗是一个长期的过程，依赖于医生对慢乙肝患者的有效管理，以及患者对长期治疗的依从性。准确肝纤维化分期有利于使患者了解病情，减轻焦虑[3]，同时接受长期治疗，目前肝穿刺活检是明确肝纤维化分期的金标准，但肝穿刺具有創伤性，并有可能导致严重并发症，所以不可能广泛应用，也不可能用于长期随诊患者，无创性肝纤维化检查是目前研究的重点。本研究旨在通过研究高频超声、低频超声、FibroTouch、APRI诊断肝纤维化分期效能，寻找一种更精确的无创性肝纤维化检查方法，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019年1月至2021年1月在北京中医药大学深圳医院（龙岗）住院的慢性乙型肝炎患者的临床资料，所有患者均进行超声检查、实验室检查、FibroTouch检查、经皮肝穿刺活检病理检查。慢性乙型肝炎诊断符合我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》标准[4]。慢性乙型肝炎患者的纳入标准：①既往乙型肝炎病毒感染病史>6个月;②本次检查乙型肝炎病毒表面抗原阳性及乙型肝炎病毒DNA阳性;③年龄>16岁，能配合肝穿刺。排除标准：①合并其他肝损伤因素，如合并甲、丙、戊型病毒性肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝炎，药物性肝损害，人类免疫缺陷病毒等其他病毒感染者等;②重度脂肪肝者;③有其他急性感染性疾病者;④有资料表明的失代偿期肝硬化者。

1.2 超声检查仪器、操作规范及评分方法

超声仪器：使用飞利浦彩色超声诊断仪（iu22）腹部低频凸阵探头，频率1.0～5.0 MHz，高频浅表线阵探头，频率5.0～12.0 MHz;日立彩色超声诊断仪（HI VISION Ascendus、HI VISION AVIUSL）腹部低频凸阵探头，频率1.0～5.0 MHz，高频浅表线阵探头，频率3.0～13.0 MHz。

腹部低频超声检查方法：按照超声技术操作规范要求采集超声图像，检查肝脏大小、位置，肝实质情况常规保存超声图像切面。高频超声检查方法：采用高频浅表（乳腺）条件保存患者肝包膜、肝实质情况及肝内结节样回声情况。将所有低频、高频超声图像分开后，依据肝包膜、实质回声、肝内结节三个指标进行超声半定量评分，评分由两名高年资超声医师在肝穿刺检查前共同商量一致完成高、低频评分，并将评分结果保存归档。超声积分法在文献[5]基础上略作改良，选择肝实质回声及肝包膜，将肝包膜形态按光滑纤细（1分）、不光滑增厚或断续状（2分）、浅波纹（3分）、深波纹状或锯齿状（4分）记录;实质的形态按细颗粒或较粗颗粒（1分）、粗颗粒（2分）、窄条纹（3分）、宽条纹或网格状（4分）记录;在此上述图像积分法基础上加入肝内结节情况积分，按未见明显结节（1分）、最大结节直径≤3 mm（2分）、3 mm<最大结节直径≤5 mm（3分）、5 mm<最大结节直径<9 mm（4分）、最大结节直径≥9 mm（5分）记录，结节>20 mm者加做超声造影检查。

1.3 FibroTouch检测肝硬度

运用 FibroTouch（FT-C型，无锡海斯凯尔医学技术有限公司）测定肝脏硬度的测量值（LSM），操作人员是经系统专业的培训并考核通过的医护人员。使用B超探头二维成像，通过专用探头固定于检测区域，发出固定低频率的剪切波，记录LSM值，要求成功检测10次，四分位差小于中位数 1/10，成功率为100%，取中位数为检测结果，用弹性值（KPA） 表示。

1.4 经皮肝穿刺活检病理学检查

所有经皮肝活检均取得了医院医学伦理委员会批准（批件号：SZLDH2018LSYM-017），所有患者均知情同意并签名。高、低频超声检查结束1周内对患者进行肝穿刺病理检查。在超声（高频或低频）引导下于肝右叶穿刺，采用16～18 G活检针，标本长度为1～2 cm。病理采用Scheuer评分系统标准即分S0～S4期。

1.5实验室指标

包括乙肝五项、天冬氨酸转氨酶（AST）、血小板计数结果，APRI评分计算公式为：[AST（U/L）/ULN×100]/PLT（109/L），其中ULN代表AST正常值参考上限。

1.6统计學方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布选用均数±标准差（x±s）表示。使用Spearman秩相关分析高频总评分值、低频总评分值和分期之间的相关性和相关程度，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

选取自2019年1月至2021年1月在北京中医药大学深圳医院（龙岗）住院的155例慢性乙型肝炎患者，依据排除标准因合并丙型肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝炎、重度脂肪肝共排除23例，最终132例患者进入研究。132例慢性乙型肝炎患者分别为肝纤维化S0期4例，肝纤维化S1期30例，肝纤维化S2期40例，肝纤维化S3期33例，肝纤维化S4期25例。男105例，女27例。年龄24～73岁，平均（46.0±10.6）岁。高频超声、低频超声、FibroTouch、APRI及病理学检查五项检查资料作为本研究指标变量。按肝纤维化分期分为S0、S1、S2、S3、S4五组。经方差分析，不同肝纤维化分期患者的LSM、APRI、高频总评分值、低频总评分值比较，差异有统计学意义（P<0.001）。经两两比较显示，S0组和S1组之间LSM、APRI、高频超声总评分值、低频超声总评分值数值相近;S2组和S3组APRI数值相近;S0组、S1组、S2组及S3组之间低频超声总评分值相近，差异无统计学意义（P>0.05），其余各项数值均随分组递增而增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 慢乙肝患者高频超声总评分值、低频超声总评分值、LSM、APRI与肝纤维化分期相关性分析

Spearman相关分析显示，LSM、APRI、高频超声总评分值、低频超声总评分值与肝纤维化分期相关性差异有统计学意义（P<0.05）。LSM、APRI、高频超声总评分值、低频超声总评分值与肝纤维化分期存在正相关，相关系数分别为0.885、0.687、0.888、0.548。进一步相关系数统计检查比较，LSM与高频超声总评分值相关系数进行比较，差异无统计学意义（Z=-0.148，P=0.885）;LSM与APRI相关系数进行比较，差异有统计学意义（Z=5.666，P<0.001）;高频超声总评分值与APRI相关系数进行比较，差异有统计学意义（Z=5.532，P<0.001）;APRI与低频超声总评分值相关系数进行比较，差异无统计学意义（Z=1.888，P=0.059）。

3 讨论

肝纤维化是各种致病因素导致肝内结缔组织异常增生，肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，临床上以慢性乙型肝炎病毒感染所致最常见，肝纤维化的进程早期可逆[6]，至后期假小叶形成时不可逆，可进展为肝硬化、肝癌，因此肝纤维化的早期诊治尤为重要。肝穿刺活组织病理检查是肝纤维化诊断的金标准，但存在有创、取材误差、发生并发症等局限性[7]。为了减少肝组织活检带来的患者痛苦，无创检查方法有待进一步研究。

为了探讨高、低频超声及FibroTouch对肝纤维化的综合评估价值，首先，修改高、低频超声超声积分法，研究了高频超声、低频超声、FibroTouch及APRI与肝纤维化的相关性及其联合试验，以期找到更好、更适合临床的综合评价指标。

3.1 超声积分法评估肝纤维化分期

采用超声积分法有利于量化超声图像特征指标，可直观地与肝纤维化程度形成对应，本研究采用了肝实质回声、肝包膜、肝内结节大小三个指标来积分，舍弃了传统指标里的肝静脉壁改变、肝边缘角，主要因为在临床实践中发现肝静脉壁与肝实质回声粗糙度两者密切相关，可以两者取其中一项，结合文献[5]肝实质回声判断肝纤维化程度重要性大于肝静脉，故取肝实质回声指标。而肝边缘角改变多见于肝形态及体积有改变的情况，如肝硬化肝萎缩，故对肝纤维化准确分期价值不大，予以剔除。低频超声总评分值在肝纤维化各期间S0～S1，S1～S2，S2～S3有较大的重叠，难以区分，分析主要认为是因为低频超声分辨率低，而S0～S3各期间改变细微，超声医生区分有、无回声点增粗，增粗的程度如何这些方面是很难把握准确，超声不能给出量化指标。高频超声积分法经两两比较在S0、S1组间无差异，其余各组间均有差异，高频超声在诊断肝纤维化S2、S3、S4期时具有很好的诊断效能。这与孟繁坤、钟跃等[5，8]研究一致。

3.2 高频超声、低频超声、FibroTouch、APRI相关性比较

与本研究中高频超声与FibroTouch与肝纤维化分期呈高度正相关，两者相关性无差异，低频超声与APRI与肝纤维化分期呈中度正相关，两者相关性无差异。说明高频超声在诊断肝纤维化程度时能取得与FibroTouch相当的效果。

FibroTouch是瞬时弹性成像的一种，与另一种瞬时弹性成像Fibroscan对肝纤维化诊断效果相仿[9]。本研究显示，LSM与病理分期具有高度相关（r=0.885，P<0.001），与刘旭东等[10]研究一致。但FibroTouch与其他弹性成像一样，影响因素较多，如腹壁厚、肋间隙过窄、腹水等会影响检测的结果，转氨酶升高与LSM大小直接相关[11-12]，可能与肝细胞炎性水肿，膨胀硬度增加有关。

低频常规超声检查是慢乙肝患者随访监测的常规检查手段[13]，可以观察和评估的指标较多，以往学者们依据不同指标评分来诊断肝硬化、区分肝纤维化，其诊断准确性有较大差异。本研究设计了依据肝实质、肝包膜、肝内结节三项指标来评估，只对肝硬化（S4期）有较高的敏感度和特异度。分析主要认为是因为低频超声分辨率低，而S0～S3各期间改变细微。

APRI 为谷草转氨酶和血小板计数的比值构建的肝纤维化评估模型[14]，其简单、无创、计算便捷为国内外指南所推荐。本研究显示，APRI与病理分期呈中度相关（r=0.687，P<0.001），相关性低于LSM及高频超声总评分，与低频超声评分相仿。本研究显示APRI诊断肝纤维分期价值偏低。考虑原因主要是APRI由两个血清学指标组成分子和分母决定，分子AST波动大，为肝脏受损的表现，而分母血小板计算与是否存在脾功能亢进有关，本研究排除了失代偿期肝硬化，故脾功能亢进并不明显，可见APRI对诊断肝纤维化及早期肝硬化价值不高，这与Kim等[15]研究结果一致。

综上所述，低频超声总评分值、APRI、高频超声总评分值、LSM对肝纤维化分期均有一定的诊断价值，高频超声总评分值、LSM诊断价值高于低频超声总评分值、APRI。

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（收稿日期：2021-05-10）