林燕仔，李天发，张玉卓，陈以婷，颜亚妮，王哲尊，关富清

（海南医学院第一附属医院心血管内科，海南 海口 570100）

治疗急性ST 段抬高型心肌梗死最常见、最有效的开通血管方法是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）［1］。但血管开通并不代表心肌有效灌注，在冠脉闭塞后心肌细胞经历缺血再灌注的过程中，10%～30%的患者PCI 术后心肌组织无法实现血流灌注［2］，冠脉造影表现出心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流≤2 级，该现象被定义为无复流现象（no reflow phenomenon，NRP）［3］。现临床上主要治疗措施有冠脉内溶栓术和血栓抽吸术［4］。血栓抽吸术理论上可减轻冠脉内血栓负荷，但TASTE、TOTAL 实验发现［5，6］，常规血栓抽吸术并不能直接改善PCI 患者远期预后。研究表明无复流现象主要与微循环栓塞有关［7］，自田进文等［8］教授2013 年首次报道冠脉内逆向精确溶栓联合支架植入术成功救治1 例急性冠脉闭塞患者后，先后有农京国、郭自同、刘志远等［9-12］陆续报道了冠状动脉内经微导管逆向注射溶栓剂较正向溶栓、血栓抽吸术可降低NRP 的发生率，改善心功能。在本研究开始前，课题组已对比了冠脉内逆向溶栓及冠脉内正向溶栓的疗效，发现冠脉内逆向溶栓可更好地改善患者急性STEMI 血流灌注、心肌组织灌注及左心功能，减少NRP 的发生［13］。基于此，本研究通过比较血栓抽吸术和传统支架植入术，探讨冠脉内逆向精确溶栓术的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018 年1 月～2019 年10 月在海南医学院第一附属医院诊断为急性STEMI，造影提示梗死，相关动脉血流TIMI 0 级并行急诊PCI 治疗的患者184 例。患者选择3 种不同的手术方式，根据手术方式的不同将患者分为逆向精确溶栓联合支架植入术组（溶栓组，n＝57）、血栓抽吸联合支架植入术组（抽吸组，n＝57 例）、传统支架植入术组（传统组，n＝70 例）。该研究为单中心对照实验研究，已获海南医学院伦理委员会批准［编号：HYLL-2020-017］。纳入标准：（1）诊断符合2013 年（ACC/AHA）STEMI 管理指南的标准［14］，有急诊PCI 指征；（2）急诊冠脉造影诊断冠脉急性完全闭塞，TIMI血流0 级。排除标准：（1）痉挛所致的急性闭塞；（2）已行静脉溶栓治疗者；（3）存在溶栓禁忌证；（4）任何其他经研究者判断不适宜参加本临床研究的患者或病情不适合行急诊PCI 者。剔除标准：术中由于病情或其他原因无法完成手术、需延迟支架植入的患者予剔除。溶栓组有2 例患者接受逆向溶栓联合球囊扩张术后仍未见前向血流，予延迟支架植入，剔除出组。抽吸组有1 例患者接受血栓抽吸联合球囊扩张术后未见前向血流，1 例患者冠脉病变钙化严重无法行血栓抽吸剔除出组。最终溶栓组及抽吸组分别为55 人。

1.2 术前及术后用药

符合STEMI 诊断的研究对象在本研究各项治疗术前均给予阿司匹林肠溶片300 mg 联合替格瑞洛片180 mg 或氯吡格雷300 mg。根据患者体重静脉注射普通肝素钠注射液（60 U/kg）［15］。支架植入术后无相关药物使用禁忌均服用阿司匹林肠溶片100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛片180 mg/d；依诺肝素根据1 mg/kg 皮下注射，每12 h 一次，总疗程应用7 d；并根据患者血压、心率、对药物耐受情况予以他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β 受体阻断剂。

1.3 方法

1.3.1 PCI 术的相关操作 冠状动脉造影术由两名心内科有经验（从事冠脉介入工作5 年以上，职称主治医师及以上）的介入医师操作，确定梗死相关动脉。术中记录PCI 术前及术后TIMI 血流分级［16］。微导管逆向精确溶栓技术［17］：将注射用尿激酶1×105U 加15 mL 生理盐水配置成溶液，加用5 mL碘普罗胺至溶液中起示踪作用，以2 mL/min 速度由微导管注入冠状动脉内，使用数字减影血管造影机动态观察血栓溶解及远端血流恢复情况，据此调整溶栓剂的使用剂量（控制在1×105IU 内）及注入速度、时间（溶栓不超过10 min），直至造影剂滞留现象消失，远端血流恢复至TIMI 2 级或以上，再送入导丝，撤回微导管，如经上述处理，血流仍未恢复，可根据冠脉情况予球囊扩张，后再植入支架，完成手术，如图1 所示。血栓抽吸术：利用负压原理通过抽吸导管将导管由血管病变的近端向远端方向推送至X线示见前向血流，再植入支架。如反复抽吸3～5 次后未见前向血流，可根据患者情况行球囊扩张术，恢复前向血流再行冠脉支架植入。传统PCI 术：经指引导管沿指引导丝将球囊送至冠脉病变位置，行球囊预扩张后再植入适合的支架。

图1 冠脉内逆向溶栓流程图Fig 1 Flowchart of coronary reverse thrombolysis

1.3.2 观察指标 近期观察指标：支架术后的TIMI 血流分级、无复流发生率；住院期间记录术后1 h心电图ST 段回落率（1 hour ST segment resolution，1hSTR）、术后1 年左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、TIMI 大出血、TIMI 小出血、脑卒中、主要不良心血管 事 件（major adverse cardiovascular events，MACE）、住院天数。远期观察指标：术后1 年LVEDD、LVEF 和MACE。

1.4 统计学处理

使用的统计软件为SPSS22.0，计量资料若服从正态分布，采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两两组间比较采用LSD 检验；数据若不服从正态分布，采用中位数（四分位数）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal WailsH检验；计数资料采用率或百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

各组患者临床特征、冠脉病变支数、梗死相关动脉、术前梗死相关动脉TIMI 血流分级差异无统计学意义（P＞0.05），各组间患者具有可比性。见表1。

表1 各组患者基线资料的比较Tab 1 Baseline of the three groups

2.2 PCI 术中干预措施

抽吸组及传统组使用比伐芦定的比例高于溶栓组（P＜0.05），其他术中干预措施比较无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 各组患者术中干预措施比较［n（%）］Tab 2 Comparison of the intraoperative interventions of the three groups［n（%）］

2.3 近期疗效

溶栓组无复流现象发生率低于抽吸组及传统组（3.6%vs20.0%vs18.6%，P＝0.023），差异有统计学意义（P＜0.05）。溶栓组PCI 术后1h STR≥50% 的比例最高（89.1%vs65.5%vs71.4%，P＝0.011），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 各组患者心肌灌注水平及无复流发生率比较［n（%）］Tab 3 Myocardial perfusion and no reflow phenomenon rate of the three groups［n（%）］

2.4 住院期间出血事件、MACE 及住院天数

各组之间TIMI 大小出血发生率、脑卒中、住院天数差异无统计学意义（P＞0.05）。溶栓组总MACE 发生率低于抽吸组、传统组（3.6%vs18.2%vs17.1%，P＝0.039），组间差异具有统计学意义（P＜0.05），其中溶栓组恶性心律失常发生率低于抽吸组及传统组（1.8%vs14.5%vs12.9%，P＝0.049），差异有统计学意义（P＜0.05）。住院期间3 组间心源性死亡、非心源性死亡、再发急性心肌梗死、严重心力衰竭差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 各组患者住院期间各指标比较［n（%）］Tab 4 Comparison of the in-hospital parameters of the three groups［n（%）］

2.5 远期疗效

PCI 术后24 h 内溶栓组、抽吸组、传统组超声心动图示LVEDD、LVEF 差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。溶栓组、抽吸组术后1 年LVEDD较入院24 h 内显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），传统组入院24 h 内及术后1 年差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1 年3 组间的LVEDD 比较差异具有统计学意义（P＜0.05），进行两两比较后提示溶栓组LVEDD 低于抽吸组及传统组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。溶栓组、抽吸组、传统组术后1年的LVEF与分别与入院24 h 内时比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05），术后1 年溶栓组LVEF 高于抽吸组、支架组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 各组患者治疗后LVEDD 及LVEF 变化情况（±s）Tab 5 LVEDD and LVEF of the three groups after treatment（±s）

表5 各组患者治疗后LVEDD 及LVEF 变化情况（±s）Tab 5 LVEDD and LVEF of the three groups after treatment（±s）

注：与溶栓组比较，*P＜0.05；与入院24 h 比较，#P＜0.05；LVEDD 左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数。

组别n术后24 h 内LVEDD(mm)54.42±4.39 54.65±4.30 56.10±9.79 1.086 0.340 LVEF(%)57.76±7.39#54.74±8.02*#54.44±7.53*#3.348 0.037溶栓组抽吸组传统组55 55 70 FP LVEF(%)52.60±8.29 52.60±9.52 51.56±7.55 0.328 0.721术后1 年LVEDD(mm)51.35±3.07#53.42±3.02*#53.90±6.99*4.345 0.014

2.6 3 组患者术后1 年MACE 发生率

术后1 年溶栓组的MACE 发生率低于抽吸组、传统组，差异具有统计学意义（P＜0.05），其中再发心绞痛发生率溶栓组明显低于抽吸组及传统组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。3 组间死亡、严重心力衰竭、再发心肌梗死、靶血管再次血运重建、恶性心律失常发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 术后1 年MACE 比较［n（%）］Tab 6 Comparison of MACE incidence one year after operation［n（%）］

3 讨论

急诊PCI 术后出现无复流严重影响PCI 患者术后心肌的血流再灌注，增加STEMI 患者心源性死亡风险［17］。无复流的发生机制复杂，目前尚无一种治疗能发挥明确疗效。2013 年美国心脏病学会/美国心脏协会STEMI 管理指南推荐的血栓抽吸术在直接PCI 中应用的合理性已被近几年的多个临床研究否定［18-21］，证明直接PCI 术前常规血栓抽吸术并不能有效改善患者预后［5，6］。基于此，本研究将冠脉逆向溶栓联合PCI 术应用于STEMI 的梗死，相关血管TIMI 血流0 级的患者，并与血栓抽吸、传统支架组进行比较，最终结果显示PCI 术前辅助予冠脉内逆向精确溶栓术较血栓抽吸术、球囊扩张更能增加PCI 术后TIMI 3 级及1h str≥50%的比例，住院期间3 组患者TIMI 大、小出血差异无统计学意义。在术后1 年随访中发现溶栓组左室射血分数提高较抽吸组、传统组明显，左室舒张末期直径较抽吸组及传统组减小，表明逆向溶栓治疗在改善远期心功能和抑制左室重构方面的优越性。此外，溶栓组PCI 术后1 年MACE 发生率低于抽吸组及传统组，表明其远期预后效果良好。在本研究中，溶栓组PCI 术后无复流发生率为3.6%，抽吸组20%。在农京国等［9］随访1 年的研究结果中，逆向溶栓组无复流发生率为1.7%，抽吸组为15%。PCI 术后1 年MACE 发生率溶栓组较抽吸组更低，左心功能较抽吸组改善，与本研究结果基本一致。考虑到海南地区的人群特点（低体重、低身高、老年人口多），并未引起出血事件增加。综上所述，冠脉内溶栓能更好改善心肌灌注水平，降低急诊PCI 术后无复流发生率、减少住院期间及术后1 年患者MACE 的发生率，且不增加住院期间出血事件、脑卒中和住院天数。由此可见，冠脉内逆向精确溶栓联合支架植入术不仅安全，可使患者近期获益，并有效改善患者的远期预后。与血栓抽吸联合支架植入术、传统支架植入术对比，逆向精确溶栓术呈现优越性的根本原因，可能与该方法溶解了梗死相关动脉内的微血栓有关。冠脉内微血栓与无复流现象的发生密切相关，血栓抽吸并不能将所有血栓抽出，部分冠脉血栓无法通过现有检查显影，结合STEMI 的病理生理特点，逆向溶栓方法不仅增加了急性闭塞处的局部溶栓药物的浓度，从闭塞冠脉远端到近端呈逆向逐渐释放药物，避开正向血流的冲击，使未完全溶解的血栓或小血栓不至于被血流冲到远端造成微循环栓塞［22］。同时使缺血的心肌实现逐渐再灌注的过程，减轻突然开通闭塞血管引起的再灌注损伤程度，故溶栓组效果较抽吸组、传统组无复流发生率明显降低。该方法使用剂量精准，部位精确，尿激酶与血栓充分接触，能激活体内纤溶酶原转为纤溶酶，从而水解纤维蛋白使新鲜形成大小的血栓溶解，及时灌注后，可降低近期及远期的MACE 发生率，不增加出血并发症，剂量可控。逆向溶栓治疗过程中虽增加了操作，但逆向溶栓可进一步改善患者的近期及远期预后，值得推广开展。

作者贡献度说明：

林燕仔：负责研究的各项实施，数据收集，统计，论文撰写；李天发：施行手术操作，修改论文；张玉卓：施行手术操作，落实课题申请，确保研究合理；陈以婷：统计数据；颜亚妮，随访患者；王哲尊：数据收集；关富清：登记患者基本资料。