宁 涓 高桂华 魏华萍

1.北京市海淀医院肿瘤内科，北京 100080；2.北京怀柔医院肿瘤内科，北京 101400

根据世界卫生组织公布的最新数据，2020年全球有220 万肺癌新发病例， 占全部癌症新发病例的11.4%；有176 万肺癌死亡病例，占所有癌症相关死亡病例的18%； 中国2020年新发肺癌病例为82 万，肺癌死亡病例为71 万，占中国癌症发病率的17.9%、死亡率的23.8%，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌患者的85%左右，严重威胁人类的生存[1]。 亚裔肺腺癌患者是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR） 基因突变的高发人群[2]，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI） 能明显提高具有表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效[3-4]。盐酸埃克替尼是中国自主研发的第一个EGFR-TKI 药物，安全性更好，适用于晚期NSCLC 的治疗[5]。为进一步探讨盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC 的价值， 现将在北京怀柔医院采用盐酸埃克替尼治疗的63 例晚期NSCLC 患者作为研究对象，观察盐酸埃克替尼的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月至2017年7月在北京怀柔医院肿瘤科就诊具有完整随访资料的使用盐酸埃克替尼治疗的63 例ⅢB 期至Ⅳ期晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象。 其中，男15 例，女48 例；年龄52～73 岁， 中位年龄58 岁；51 例腺癌，12 例非腺癌；ⅢB 期28 例， Ⅳ期35 例； 盐酸埃克替尼一线治疗33例，二线及以上治疗30 例；EGFR 突变明确者32例，EGFR 突变状态不明者31 例。 根据是否为腺癌将63例患者分为腺癌组（51 例）与非腺癌组（12 例）。 纳入标准： ①经病理学诊断为NSCLC。 ②按国际抗癌联盟（Union International Center of Cancer，UICC）颁布的第8版肺癌Tumor Node Metastasis 分 期[6]确 定 为ⅢB 期及Ⅳ期。③卡氏行为状况评分（Karnofsky performance statu，KPS）[7]≥60 分，预期生存期＞3 个月。④年龄52～73 岁。 排除标准：①有严重过敏史或对研究药物任一成分过敏。②严重肝肾功能不全。③有严重心肺疾病，或治疗前6 个月内患心肌梗死、心绞痛，或既往患有间质性肺炎。④继发性肺癌。⑤有活动性脑转移。⑥依从性差。 本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

所有患者均给予口服盐酸埃克替尼（贝达药业股份有限公司，生产批号：A140113、 A150210、A160317，规格：125 mg/片）125 mg/次，3 次/d。 连续服用直至病情进展或不能耐受不良反应。患者无进展生存期通过门诊或电话随访获得，末次随访时间2017年10月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 评估并比较患者的临床效果 具体评估标准根据RECIST 1.1 标准[8]进行疗效评价。 完全缓解（complete response，CR）： 肿瘤病灶完全消失； 部分缓解（partial response，PR）： 肿瘤病灶体积缩小≥30%；稳定（stable disease，SD）：肿瘤病灶体积＜30%或肿瘤病灶体积增大＜20%；进展（progressive disease，PD）：肿瘤病灶体积增大≥20%或新病灶出现。 客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR） 例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 生存分析 跟踪随访，记录患者生存状况，统计无进展生存期（progression free surviva，PFS），观察中位无进展生存期（median progression-free survival，MPFS）。 63 例患者均可评价疗效，所有患者服用盐酸埃克替尼1 个月后进行首次疗效评价。分析所有患者近期疗效的相关影响因素。比较腺癌组与非腺癌组患者的DCR 及PFS。

1.3.3 不良反应 根据《常见不良反应事件评价标准（4.0 版）》[9]评价治疗过程中出现的不良反应及其严重等级记录并比较患者不良反应的出现情况，主要包含皮疹和消化道反应。 Ⅰ度皮疹出现红斑；Ⅱ度皮疹出现干性脱水，水疱，瘙痒；Ⅲ度皮疹出现湿性皮炎，溃疡；Ⅳ度皮疹出现剥脱性皮炎坏死，需手术。Ⅰ度腹泻指＜2 d 短暂的腹泻；Ⅱ度腹泻指≥2 d 能耐受的腹泻；Ⅲ度腹泻指不能耐受，需治疗的腹泻；Ⅳ度腹泻指血性腹泻。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行统计学处理， 符合正态分布的均数用（均数±标准差）（±s）表示，两组间比较采用t 检验；不符合正态分布的改用中位数或四分位数间距表示。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，生存时间分析采用Kaplan-Meier 法检验，以log-rank检验比较生存曲线，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有患者的临床疗效分析

63 例患者中，PR 病例12 例，SD 30 例，PD 21例，ORR 为19.0%，DCR 为66.7 %。

2.2 所有患者近期疗效的单因素分析

单因素分析显示，患者的性别、年龄、吸烟与否、治疗方案、病理类型与ORR 无关（P＞0.05）；患者的性别、年龄、吸烟与否、治疗方案与DCR 无关（P＞0.05）；病理类型是DCR 的影响因素（P＜0.05）（表1）。

表1 63 例晚期NSCLC 患者临床特征与近期疗效相关性分析[n（%）]

2.3 所有患者的生存情况分析及腺癌患者与非腺癌患者PFS 的比较

所有患者的MPFS 为（7.41±3.75）个月。 病理类型为腺癌患者的生存曲线优于非腺癌患者，差异有统计学意义（χ2=2.386，P＜0.05）（图1～2）。

图1 盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC 的PFS 曲线

2.4 所有患者的不良反应发生情况

所有患者的不良反应发生主要是皮疹及腹泻，其中Ⅰ度皮疹发生12 例，Ⅱ度皮疹发生9 例，Ⅲ度皮疹发生2 例，皮疹发生率为36.5%（23/63），Ⅰ度腹泻发生7 例，Ⅱ度腹泻发生6 例，Ⅲ度腹泻发生1 例，腹泻发生率为22.2%（14/63）。

图2 腺癌组与非腺癌组患者PFS 曲线

3 讨论

EGFR-TKI 使晚期NSCLC 患者生存期显著延长[10]。埃克替尼上市后开展了Ⅳ期临床研究（ISAFE 研究）[11]，自2011年8月至2012年8月共入组了6087 例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC 患者，其中989 例患者接受了EGFR 基因突变检测，738 例EGFR 基因敏感突变阳性患者的ORR 和DCR 分别为49.2%和92.3%。其中接受埃克替尼一线治疗的患者144 例，ORR 和DCR 分别是56.3%和95.2%。 基于以上研究结果，推荐埃克替尼作为EGFR 基因敏感突变阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗药物。 最新研究显示EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC 患者接受EGFR-TKI 治疗后的中位生存时间超过3年[12-13]。《埃克替尼治疗非小细胞肺癌中国专家共识（2021年版）》[14]中指出，随着埃克替尼临床研究结果的不断公布，埃克替尼在二线、三线、一线、脑转移、术后辅助等方面都有了一些重要的研究结果，对临床实践具有指导意义。 本研究结果显示，63 例晚期NSCLC 患者经过盐酸埃克替尼治疗后，其客观缓解率为19.0%，疾病控制率为66.7%，中位PFS 7.4 个月，与相关文献报道一致[15-16]。 提示晚期非小细胞肺癌患者采用盐酸埃克替尼治疗后，能够使患者病情得到控制，治疗效果较好，并可使得患者生存期有限延长。 本研究结果显示，腺癌组患者PFS高于非腺癌组患者（P＜0.05），可能与在亚裔晚期肺腺癌中EGFR 基因突变发生率为51.4%，其中单纯敏感突变发生率为46.3%有关[2]。 曾晓梅等[17]专门研究了67 例晚期肺腺癌患者应用盐酸埃克替尼治疗， 包括放化疗后复发、 不愿意接受或者不能耐受化疗患者，一线治疗16 例，二线及以上治疗者51 例，总的客观缓解率为35.8%，疾病控制率为74.6%，获得较好的疗效及临床获益，本研究结果与之相符。 全球多个肺癌治疗指南一致推荐对病理诊断明确的Ⅳ期NSCLC患者，需常规进行EGFR 基因突变检测，即使在一线治疗开始之前未能明确EGFR 基因突变状态，也应该在以后的临床诊疗中尽早明确[14]。 本研究有EGFR 突变患者32 例，另外31 例患者EGFR 突变未知，在以后工作中，尽量明确患者EGFR 突变状态，使EGFR突变患者真正从抗EGFR-TKI 治疗中获益。

本研究中不良反应主要是皮疹及腹泻，发生程度及发生率比较低，与相关的报道相似[16，18-20]。 可见埃克替尼具有较高安全性，可以提高患者服药依从性。

综上所述， 埃克替尼治疗晚期NSCLC 疗近期效果较好，毒副作用可耐受。 NSCLC 在应用埃克替尼治疗前建议检测EFGR 基因突变与否，使更多EGFR 突变患者从治疗中获益。 同时本研究规模较小，可能在研究结果上存在一定偏颇， 应在后续研究中进一步补充。