高明珠 王进有 闵捷 王毅 毕良宽 陈振东 于德新

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，临床上约75%的初诊患者为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[1-2]。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumour, TURBT)是治疗NMIBC的金标准。然而，由于各种原因首次电切术后肿瘤残存率高达27%～78%，因此国际主流指南建议符合适应证的患者需行二次电切术[3-4]。据报道，约13%的NMIBC经术后病理诊断为Ta期高级别(Ta high grade, Ta-HG)尿路上皮癌，临床上对于这个亚组患者是否需要行二次电切术及其长期生存预后的研究较少，中国人群中相应的数据更为缺乏[5-6]。本研究回顾性分析了我院行手术治疗且定期随访的68例Ta-HG尿路上皮癌患者的资料，以探讨二次电切术对此类患者疾病控制的影响及意义。

对象与方法

一、临床资料

研究对象为2014年1月至2018年6月于我院行手术治疗且随访资料齐全的68例Ta-HG尿路上皮癌患者。纳入标准：①首次电切后经病理确诊为Ta-HG且排除尿路上皮原位癌；②患者原病理切片经两名高年资病理科医生复片后一致确诊为Ta-HG尿路上皮癌；③术后完成标准膀胱灌注化疗且至少有3年的随访。排除标准为首次电切术时肿瘤未完全切除的患者。

所有患者术前常规行体格检查、盆腔MRI和胸腹部CT等排除全身远处转移，术后均给予1年标准的膀胱灌注化疗。

二、研究方法及手术方式

为评估二次电切对Ta-HG尿路上皮癌患者疾病复发率的影响，按照是否进行二次电切进行分组，将行TURBT的24例患者作为对照组，TURBT术后且行二次电切的44例患者作为观察组。将两组患者一般资料进行比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

所有手术均由我院高年资医师进行操作，患者均采用全身麻醉，取截石位， 置入电切镜观察膀胱各壁，明确肿瘤具体的部位、数目、大小、是否有蒂及肿瘤是否侵犯输尿管口。采用等离子电切，对带蒂或瘤体较小者，连同基底一起完整切除，肿瘤体积较大者采取分层切除，常规切至肌层，最后切除肿瘤边缘可疑黏膜组织，分开送检瘤体、基底及边缘组织。术后常规留置三腔导尿管行膀胱持续冲洗。二次电切在首次手术后4～6周进行,首先仔细观察整个膀胱是否有残留病灶，切除范围包括原肿瘤部位瘢痕组织、边缘黏膜水肿区域以及任何可疑肿瘤部位，余同首次电切。患者均于手术后24 h内给予吉西他滨1 g溶于50 ml生理盐水，膀胱即刻灌注，之后每周1次，连续8周；再之后每月1次，持续1年。随访方案：患者定期接受膀胱镜检查、细胞学检查和肿瘤切除术评估，前2年每3个月评估1次，之后每半年评估1次。随访中再次发现肿瘤定义为复发，肿瘤进展为随访期发现≥T1期肿瘤。

收集术前及术后患者临床随访资料，包括年龄、性别、组织学分级、肿瘤是否原发、肿瘤数目、肿瘤直径、是否行二次电切、是否有肌层组织以及肿瘤T分期，记录患者术后3年膀胱肿瘤复发、进展、行膀胱癌根治术及患者死亡等情况。

三、统计学方法

结 果

一、两组患者一般情况比较

共纳入68例患者，年龄(61.0±9.7)岁，有44例(64.7%)患者进行了二次电切术，所有患者的临床病理学特征见表1。两组患者的年龄、性别、肿瘤是否原发、肿瘤直径、肿瘤是否多发等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者临床病理学特征比较

二、手术并发症及二次电切术后的病理结果

两组患者术中均未发生膀胱穿孔、膀胱破裂、输尿管口损伤及大出血等并发症。观察组患者的病理结果见表2，其中31.8%的患者病理结果为恶性肿瘤，有2例病理升级为T1期。

表2 44例行二次电切术患者的病理结果[例(%)]

三、两组患者术后3年肿瘤的复发率及进展率比较

在术后3年的随访中，观察组共有8例(18.2%)患者肿瘤复发，3例(6.8%)患者肿瘤进展。对照组有13例(54.2%)患者出现肿瘤复发，4例(16.7%)患者出现肿瘤进展。两组术后肿瘤复发率差异有统计学意义(P=0.002)，二次电切术后复发率低于常规肿瘤电切术，两组术后肿瘤进展率差异无统计学意义，见表3。

表3 两组患者术后3年肿瘤的复发率及进展率比较[例(%)]

讨 论

在我国，约75%的膀胱癌初诊时为NMIBC，TURBT及术后膀胱内药物灌注是治疗NMIBC的标准方式[7]。NMIBC首次电切术后肿瘤残留可高达78%[3-4]，国际各大泌尿外科学会的诊疗指南对二次电切术的适应证基本一致，主要包括：①首次电切不充分；②首次电切标本中无肌层组织(低级别、Ta期和原位癌除外)；③T1期肿瘤[3,7]。二次电切在膀胱肿瘤诊治中的临床意义为可发现并清除残余肿瘤，且可获得更为准确的病理分期，有效减少肿瘤术后复发及其进展。临床上有约13%的NMIBC经术后病理诊断为Ta-HG的尿路上皮癌，对于这个亚组的患者是否需要行二次电切术及其长期生存预后的研究较少，中国人群中相应的数据则更为缺乏[5-6]。同时，各指南对Ta-HG膀胱肿瘤是否需要行二次电切尚无定论。

本研究回顾性分析二次电切术对中国人群中Ta-HG患者疾病预后的影响。为减少结果偏倚，所有手术均由两名泌尿外科高年资医生完成，原病理切片经两名病理科医生复片后一致确诊为Ta-HG尿路上皮癌，患者术后均接受了为期1年的标准灌注化疗且3年随访资料齐全。结果显示Ta-HG尿路上皮癌二次电切的阳性率高达31.8%，表明行二次电切可改善患者预后，降低患者术后3年的肿瘤复发率。

目前已有大量的文献支持pT1G3期患者需行二次电切，然而关于Ta-HG患者是否需行二次电切的相关文献较少。国外一项单中心回顾性研究显示，142例pTa高级别肿瘤患者中位随访97.1 d，共有61.3%的患者接受二次电切术治疗，其中41.4%的患者发现肿瘤，5.7%的患者病理升级为pT1期，但未发现病理上升为T2期及以上患者[5]。2011年，Herr[8]回顾性分析了396例Ta-HG患者，共有25.3%的患者进行了二次电切，其中残余肿瘤率为65%，在二次电切术后病理阳性的患者中分别有10%和5%的患者病理分期上升为pT1期和pT2期。2018年，一项国外的研究显示36例pTa高级别患者经首次完整性电切后行二次手术，其中有19.4%的患者发现肿瘤残留，在未行二次手术患者的随访中，25.9%的患者出现复发，34.4%的复发患者出现疾病进展[6]。最近一项国外研究显示，61例Ta-HG患者行二次电切手术治疗后有37.7%的患者发现残余肿瘤[9]。本研究中44例患者(64.7%)进行了二次电切术治疗，高达31.8%的患者发现肿瘤，其中4.6%的患者升级为pT1期，但无患者病理上升为pT2期。故Ta-HG膀胱肿瘤二次电切治疗不仅可以发现并清除残余肿瘤，还可获得更为准确的肿瘤病理分期。

目前，评估Ta-HG尿路上皮癌患者的长期预后数据相对较少。Holmäng等[10]对55例TaG2～3期膀胱肿瘤的患者进行了长达20年的随访，发现15%的患者出现肿瘤复发，6例患者(11%)因膀胱癌致死；而对照组T1期肿瘤患者中有39%的患者出现肿瘤复发，30%的对照组患者因膀胱癌致死。Haukaas等[11]分析了231例NMIBC患者的10年疾病特异性生存率，其中Ta期患者10年疾病特异性生存率为94%，Ta期高级别及T1期肿瘤患者10年疾病特异性生存率分别为68%和66%。Herr[12]对221例NMIBC患者进行了长期随访，发现Ta期低级别肿瘤患者的15年无进展生存率为95%，无一例死于疾病；125例Ta-HG患者的15年无进展生存率和疾病特异性生存率分别为61%和74%，而73例T1期肿瘤患者的无进展生存率和疾病特异性生存率分别为44%和62%。Lebret等[13]对32例Ta-HG膀胱肿瘤患者平均的随访58.4个月，发现此亚组具有较高的疾病进展潜能，15例患者(46.9%)出现疾病复发，8例患者(25%)疾病进展为T1期或以上。Tinay等[9]回顾性分析了61例行二次电切术治疗的Ta-HG肿瘤患者的随访资料，中位随访时间36个月，结果发现若首次电切标本无肌层组织，行二次电切可降低疾病复发率，延长平均复发时间；若首次电切存在肌层组织，二次电切仅可延长平均复发时间。本组患者术后随访36个月时，肿瘤复发率为30.9%，肿瘤进展率为10.3%。我们认为与Ta期低级别肿瘤相比，Ta-HG肿瘤具有更强的浸润性和更差的预后，Ta-HG肿瘤同T1期肿瘤一样具有潜在的进展性及致死性，建议采取较为积极的治疗措施，同时需要终身监测随访。本研究结果显示二次电切术能改善Ta-HG尿路上皮癌的预后。国外研究亦得出相似的结论，在Dangi等[6]的研究中，对Ta-HG膀胱肿瘤患者平均随访约26个月，发现二次电切术能将患者复发率从34.7%下降为21.9%，同时能延长此类患者的中位无疾病复发时间。国外一项亚洲人群研究亦证实二次电切术可以降低高级别Ta膀胱癌的复发率[14]。

综上所述，对Ta-HG尿路上皮癌患者，强烈建议行二次电切术，以降低疾病复发率，改善预后。因本研究为单中心小样本回顾性分析，难免产生各种回顾性偏倚，为更好地探讨二次电切术对中国Ta-HG膀胱癌患者的临床意义，还需要进行多中心、大样本以及长时间随访的前瞻性研究。