陈杏林 夏烨 臧鑫玥 谈鸣岳 徐东亮

肾癌是泌尿系统常见肿瘤，占成人恶性肿瘤的3%，位于美国恶性肿瘤发病率的第8位[1]。全球癌症统计数据显示，在2018年，全球有400 000人被诊断为肾癌，同时有175 000人死于肾癌[2]。国内的一项研究表明，1990年至2019年中国肾癌死亡率以平均每年增长2.04%的速度波动上升[3]。晚期肾癌多已发生全身转移，除了进行肾减瘤术外，常需要进行全身治疗。放化疗对肾癌疗效有限，IL-2和IFN-α的有效率也不甚乐观。相比之下，现阶段分子靶向药物疗法是治疗晚期肾癌较为有效的方法。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是目前普遍使用的分子靶向药物。体内外实验结果表明，舒尼替尼可通过抑制肿瘤新生血管生成和抗细胞增殖的作用，从而破坏肿瘤微血管，最终抑制肿瘤生长[4]。在发挥治疗作用的同时，舒尼替尼最常见的不良反应包括手足综合征、血小板减少、高血压和甲状腺功能减退等[5]。近年来，中医药在治疗肾癌方面的作用日益显露，本研究分析了82例晚期肾癌患者的临床资料，探讨了晚期肾癌患者单独使用舒尼替尼和参芪地黄汤联合舒尼替尼两种治疗方案在临床疗效上的差异，以及参芪地黄汤对舒尼替尼药物不良反应的影响及对肾癌患者自身免疫应答的调节。

对象与方法

一、研究对象

本研究纳入2020年2月1日至2022年5月26日上海中医药大学附属曙光医院泌尿中心收治的晚期转移性肾癌患者82例。纳入标准：①经组织学或细胞学确诊为晚期肾癌；②影像学资料和病理资料完整。排除标准：①对实验药物过敏；②最近接受过放疗、化疗或应用其他靶向治疗和免疫治疗药物；③合并有凝血功能、免疫功能障碍；④合并有严重高血压、糖尿病等基础疾病。本研究经过本院伦理委员会审批通过，所有患者均签署了知情同意书。

二、治疗方法

所有患者使用随机数字表方法交替随机分为对照组和试验组，对照组给予舒尼替尼标准治疗，试验组在此基础上加用参芪地黄汤治疗。

对照组给予舒尼替尼(生产厂商PfizerItaliaS.R.L.，12.5 mg×28粒/盒，国药准字H20130258)治疗，舒尼替尼初始治疗按标准的4/2方案，即起始剂量为50 mg/d，口服，患者连续服药4周后停药2周，每6周为1个疗程。如果患者出现不良反应则需要调整用药，Ⅰ或Ⅱ级不良反应一般不需要调整剂量，如果患者出现Ⅲ或Ⅳ级不良反应则需要暂停用药或将药物剂量调整为37.5 mg/d，持续口服。

试验组则采取舒尼替尼和参芪地黄汤联合治疗，其中舒尼替尼给药方法同对照组。参芪地黄汤方组为党参15 g，黄芪30 g，茯苓15 g，熟地黄15 g，山药15 g，山萸肉15 g，牡丹皮15 g，泽泻15 g，每剂水煎2次，合并2次煎液，约500 ml，分2～3次口服，一日服完。两组均以6周为1个疗程，每个疗程后进行1次安全性评价，两组连续治疗3个疗程后评价临床疗效和不良反应的情况，同时检测外周血NK细胞及T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平变化情况。

三、临床疗效判断标准

本研究参照实体瘤疗效评价标准(RESIST 1.1)进行分类[6]，完全缓解(complete response, CR)：所有靶病灶及非靶病灶消失，无新病灶出现且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解(partial response, PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定(stable disease, SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达疾病进展(progressive disease, PD)；PD：靶病灶最大径之和至少增加≥20%或出现新病灶。此外，还有两个评价指标为客观缓解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)，其中ORR是肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为CR和PR比例之和，ORR=CR+PR；DCR是经治疗后获得缓解(PR+CR)和SD的病例数占可评价例数的百分比，DCR=CR+PR+SD。

两组患者在治疗前均使用CT检查原发灶、远处转移灶部位及大小，使用SPECT检查骨转移情况，治疗后复查CT，比较治疗前后情况，参考上述标准进行分类，进而评价两种治疗方案的临床疗效和不良反应的情况。此外，患者治疗前1周及治疗后1个月检测外周血NK细胞及T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平变化情况。

四、统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计分析。本研究两组肾癌患者的临床数据中计量资料采用均数±标准差表示，以独立样本t检验进行组间比较；计数资料采用频数(%)表示，以卡方检验进行组间比较，不满足χ2检验条件者使用Fisher精确概率法直接计算P值，必要时进行事后两两比较。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

入组晚期肾癌患者共82例，其中男55例，女27例，年龄42～79岁，平均年龄(65.01±1.98)岁。使用随机数字表方法将患者分成试验组和对照组，试验组41例，其中男28例，女13例，平均年龄(65.32±2.21)岁；对照组41例，男27例，女14例，平均年龄(64.79±1.86)岁。两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，患者一般资料见表 1。

表1 两组患者一般资料比较[例(%)]

二、两组患者临床疗效比较

两组患者均完成3个疗程的临床治疗，治疗完成后进行结果评价。结果提示试验组ORR和DCR均显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 2。

表2 两组患者临床疗效比较(%)

三、两组患者不良反应发生情况比较

治疗过程中，我们对两组患者不良事件的发生率进行了评估。结果提示，与对照组相比，试验组同时并发3种以上不良反应的比例显著降低(P<0.05)，无不良反应发生的比例显著提高(P<0.05)，见表3、4。

表3 两组患者发生不良反应例数

表4 两组患者不良反应情况比较[例(%)]

四、两组患者治疗前后NK细胞及T淋巴细胞亚群变化比较

试验组和对照组在治疗后NK细胞和T淋巴细胞亚群的水平都得到改善，患者免疫能力增强。与对照组相比，试验组在舒尼替尼靶向治疗基础上加用参芪地黄汤后可以显著提高NK细胞和CD4+T细胞水平，提高CD4+/CD8+比值(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后NK细胞及T淋巴细胞亚群变化比较(%)

讨 论

肾癌又称肾细胞癌，是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。手术是治疗肾癌的首选方法，但肾癌起病隐匿，首诊为肾癌晚期的患者较多，就诊时已失去手术机会，预后不良[7]。近年来，靶向药物治疗逐渐成为晚期肾癌的一线治疗方案[8]。舒尼替尼作为酪氨酸激酶抑制剂代表药物，具有多途径、多通路的抗肿瘤效应[4]。两项独立分组的Ⅱ期临床研究结果提示舒尼替尼具有较高的治疗反应率并可显著延长肿瘤进展时间， ORR在两项试验中达42%，中位疾病进展时间为8.7个月[9-10]。在进一步开展的针对转移性肾癌患者的Ⅲ期临床研究中，研究结果显示舒尼替尼疗效优于IFN-α[11]。但其常见的不良反应诸如恶心呕吐、腹泻、皮疹、手足综合征等亦会严重影响患者治疗依从性及生活质量。为减轻靶向药物治疗的不良反应，促进患者机体功能恢复，中医药治疗亦作为晚期癌症治疗手段之一[12]。

肾癌属中医“尿血”、“腰痛”和“肾积”等范畴，是本虚标实之证。如《医宗必读》所言：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。肾癌晚期，正气大虚，癌毒久聚致耗气伤血，累及五脏，其中脾肾尤甚。故治疗应以扶正固本为则，通过补助正气来提升免疫器官功能及免疫细胞表达[13]，进而逆转免疫抑制、增强抗肿瘤免疫应答[14]；以健脾益肾为法，助先天和后天相护滋生，以固其本。

本研究所用参芪地黄汤具益肾健脾之效，可增强机体体液免疫和细胞免疫能力，促进肿瘤细胞凋亡，抑制血管新生，调控细胞因子，预防肿瘤的侵袭和转移[15]。方中党参益气生津，其多糖成分具有免疫调节、抗肿瘤等药理作用[16]；黄芪健脾益气，其多糖、皂苷等成分可通过调节肿瘤免疫、影响肿瘤细胞自噬、抑制肿瘤血管生成等多个方面发挥抗肿瘤效应[17]。此外，本方以熟地黄补肾益精，辅以山萸肉养肝肾而涩精,山药补脾肾而固精，同补肾、肝、脾三阴，是为“三补”；以泽泻利湿泄浊以防熟地黄之滋腻，牡丹皮泻肝火，茯苓渗脾湿以助山药之益脾，是为“三泻”。三补三泻，以补为主，滋补而不留邪, 降泄又不伤正，发挥扶正固本、益肾健脾之效，从而快速改善患者疼痛乏力、恶心呕吐、血小板减少等症状。

本研究在联合舒尼替尼用药的基础上，加用参芪地黄汤辅助治疗晚期肾癌患者，以期提高药物临床治疗效果。本研究结果显示，试验组和对照组的ORR分别为60.98%和31.71%，DCR分别为87.80%和53.66%，试验组ORR和DCR显著优于对照组，差异有统计学意义。两组患者主要不良反应为乏力、头痛、恶心呕吐、皮疹和手足综合征。试验组不良反应发生情况显著低于对照组，差异有统计学意义。此外，试验组结果表明联用方案可以增加NK细胞数量，增强外周血中CD3+、CD4+T细胞的表达，降低CD8+T细胞表达，相对提高CD4+/CD8+比值，提高免疫效应细胞活性。

综上所述，参芪地黄汤联合舒尼替尼治疗晚期肾癌可显著提高临床疗效，降低相关不良反应发生风险，有效提升患者生活质量，并能调节肿瘤免疫应答，改善各项免疫指标。今后可进一步探究其背后机理，为肾癌晚期中医药联合治疗提供依据。