谷小雅，余慧，赵浩伊，何金梅，安瑞芳

葡萄胎可分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎两类。完全性葡萄胎偶尔发生于双胎妊娠，其合并的另一胎为正常活胎。近年来，随着不孕人数的增加以及科技的飞速发展，辅助生殖技术备受青睐，与此同时，关于辅助生殖技术后妊娠合并葡萄胎的案例，近年来也多有报道。大多数国内患者检查出妊娠合并葡萄胎时，一般选择终止妊娠，但国外也曾报道过多例患者在专业的医护团队监测下最终成功生产的案例。本文通过简要介绍1例体外授精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)后双胎妊娠之一部分性葡萄胎，并回顾相关文献，复习近年来妊娠合并葡萄胎的研究现状，旨在为临床工作提供借鉴。

1 病例资料

患者，女，35岁，因“停经15+2周，阴道间断出血6周”于2020年8月26日入西安交通大学第一附属医院。平素月经规律，初潮12岁，月经周期28天，经期5天，月经量中等，无痛经，末次月经：2020年5月11日。2020年6月30日因“双侧输卵管堵塞”于外院行“IVF-ET”，移植冻胚2枚。胚胎移植术后16 d行B超示：宫内可见1个孕囊回声，其内可见1.1 cm原始胚芽及原始心管搏动；查血β-hCG 71 567 mIU/mL。孕3+3周无明显诱因出现阴道少量鲜红色出血，伴双侧颞部疼痛，测血压140/70 mmHg，就诊于我院生殖医学科，查血β-hCG提示阳性，遂给予保胎治疗并嘱其监测血压波动情况，必要时就诊调整血压。阴道出血逐渐减少，偶有血性分泌物，不定时监测血压波动于135～145/75～100 mmHg。孕4+1周外院复查B超提示：宫内可见1个孕囊回声，大小约3.3 cm×2.3 cm，头臀径1.8 cm，宫腔内可见数个大小不等的液性暗区，较大者0.7 cm×0.4 cm；查血β-hCG 133 522 mIU/mL，我院生殖医学科考虑妊娠滋养细胞疾病可能，遂暂停保胎治疗，建议动态复查。孕5+4周复查B超提示：孕囊大小约5.6 cm×3.4 cm，头臀径3.9 cm，宫腔内另可见范围约5.4 cm×3.5 cm的“蜂窝”状无回声区，考虑妊娠滋养细胞疾病；查血β- hCG 212 968 mIU/mL。孕10+1周再次复查B超提示：活胎，宫腔近前壁偏右可见大小约5.0 cm×6.2 cm×3.3 cm不规则液性暗区，呈“蜂窝”状，未见明显血流信号，考虑妊娠合并葡萄胎。现阴道仍有少量暗红色分泌物，无腹痛、头晕、气短等不适。门诊以“1.双胎妊娠；2.双胎妊娠之一葡萄胎？；3.妊娠期高血压疾病？；4.早期妊娠(G5P110+1周孕)；5.IVF-ET术后”收住入院。自妊娠以来，食纳夜休可，大小便正常，体重增加5 kg。个人史：结婚年龄25岁，配偶状况良好。生育史：1-0-3-1，8年前孕3月余因“胎膜早破”行“人工流产术”；5年前孕30天因“稽留流产”行“清宫术”；4年前孕50天因“稽留流产”行“药物流产”；3年前行“IVF-ET术”足月自娩一女活婴，出生体重3 050 g，体健。无特殊家族史。入院查体：T 36.8℃，P 101次/分，R 23次/分，血压140/101 mmHg，心肺查体未见明显异常。妇科检查：外阴已婚已产式，阴毛呈女性分布；阴道畅，可见少量暗红色分泌物；宫颈光滑，未消，未开，质软，居中，触血(-)；宫体如孕18周大小，外形规则，表面光滑，质中，无压痛；双侧附件未及明显包块，无压痛；三合诊：双侧骶主韧带无增厚。

入院后行血常规、尿常规、凝血、肝肾功能、电解质、甲功、传染指标、免疫八项、新型冠状病毒核酸、心电图等常规检查未见明显异常，24 h尿蛋白0.61 g，24 h微量白蛋白195.5 mg，B型前脑尿钠肽333.80 pg/mL(参考范围：0～125 pg/mL)，血β-hCG 240 599 mIU/mL;B超：双顶径2.8 cm，头围10.4 cm，腹围8.7 cm，肱骨1.6 cm，股骨1.7 cm，胎心率154次/分，胎盘位于后壁，厚度2.0 cm，0级，羊水最大暗区2.4 cm，双附件区未见明显异常，孕妇宫腔近前壁偏右下可见7.9 cm×6.5 cm×3.9 cm不规则液性暗区，呈“蜂窝状”(见图1)，未见明显血流信号，左侧子宫动脉阻力指数0.52，右侧子宫动脉阻力指数0.52，子宫前壁肌层血流较丰富，考虑妊娠合并葡萄胎。头颅CT平扫脑实质未见明显异常，胸部CT平扫提示双肺多发高密度小结节影。

图1 宫腔内可疑葡萄胎超声图像

将病情及引产风险充分告知患者及家属后于2020年8月27日17:35在超声引导下行利凡诺尔腔内引产术。术后1 h余出现少量阴道流液，色淡黄，无腹痛及阴道流血，妇科检查：宫颈软，居中，宫口消70%，可容1指，可见淡黄色液体流出。术后3 h出现阴道出血，无腹痛，查体：T 36.5℃，P 98次/分，R 20次/分，血压142/77 mmHg，心肺查体未见明显异常，腹膨隆，无压痛、反跳痛，妇科检查：阴道可见大量鲜红色血液。因继续等待可能出现阴道出血量多致失血性休克、逆行感染等风险，建议行“钳刮术+清宫术”，患者及家属表示了解病情并签署知情同意书。遂于21:00在超声引导下行“钳刮术+清宫术”，清出胎儿及胎盘组织约300 g以及水泡样组织和宫腔出血共约800 mL，术中床旁超声提示宫腔未见明显残留，阴道出血少，子宫收缩好。术后监测生命体征，给予促宫缩、抗感染、纠正贫血、补充电解质、回奶等对症治疗。术后肉眼观与病理诊断为“双胎妊娠之一部分性葡萄胎”。术后第4天复查血β-hCG迅速下降至21 066 mIU/mL，术后第5天一般状况可，血β-hCG 13 909 mIU/mL，建议出院并按时随访，患者血清β-hCG数值变化见图2。因血β-hCG值每周1次检测，连续4次呈持平状态，遂诊断为侵蚀性葡萄胎(III：6)，于我院妇科给予5-FU+MTX+VP16联合化疗7疗程后出院随访。

图2 患者血清β-hCG数值变化

2 讨论

妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胎盘滋养细胞的增生性疾病。葡萄胎因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄而名之，也称水泡状胎块。葡萄胎可分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎两类。完全性葡萄胎偶尔发生于双胎妊娠，其合并的另一胎为正常活胎，发生率约为2 200 ～100 000次妊娠1次[1]。近年来，随着不孕人数的增加以及科技的飞速发展，辅助生殖技术备受青睐，与此同时，关于辅助生殖技术后妊娠合并葡萄胎的案例，近年来也有多例报道。方昀等[2]认为，诱导排卵药物增加了空卵的发生率，是导致葡萄胎发生的危险因素。故目前在辅助生殖领域，胚胎植入前遗传学诊断和胞浆内单精子显微注射显得愈发重要，是预防葡萄胎发生的关键。因此，合理规范利用辅助生殖技术，尽量避免一些引起罕见病潜在风险增加的因素是辅助生殖技术工作者未来很长一段时间需要努力去做的工作。

2.1 双胎之一葡萄胎妊娠病理特点

完全性葡萄胎和部分性葡萄胎均可与正常胎儿共存于双胎妊娠之中，总发病率约占 1/(2万～ 10万)次妊娠，其中绝大多数为完全性葡萄胎合并妊娠(complete hydatidiform mole and coexisting fetus，CHMCF)，而部分性葡萄胎合并妊娠(partial hydatidiform mole and coexisting fetus，PHMCF) 则更为罕见。CHMCF为均含46条染色体的异卵双胎，其中正常胎儿染色体为双亲来源，而葡萄胎染色体基因均为父系。病理上 CHMCF表现相对单一，其中一个受精卵发育为正常胎儿及正常的胎盘组织，而异常受精卵则发育为完全性葡萄胎，表现为滋养细胞高度增生、绒毛水肿的“葡萄胎样”胎盘结构而无真正的胎儿及胎盘成分。PHMCF 的两个受精卵分别为双倍体(23条母源和23 条父源)及三倍体(23条母源和46条父源)核型，具有多样性的病理特征。其中双倍体核型的受精卵可发育为完全正常的胎儿及胎盘组织，也可生长受限或发育为畸形儿。三倍体核型的受精卵可仅发育为同时包含正常外观及“葡萄胎样”的胎盘结构，也可具有胎儿组织，但多表现为系统性发育迟缓及结构缺陷，包括手部畸形、侧脑室增宽、心脏畸形及小颌畸形等[3]。

2.2 双胎妊娠合并葡萄胎妊娠临床表现

双胎妊娠合并葡萄胎妊娠(hydatidiform mole and coexisting fetus，HMCF)会引起多种并发症产生，包括停经后阴道出血、妊娠呕吐、子痫前期、甲状腺功能亢进、腹痛、卵巢黄素化囊肿、持续性滋养细胞疾病等，临床表现非特异但往往较单纯葡萄胎妊娠复杂且严重[3]。而本例患者主要表现为停经后阴道出血及在孕早期即出现子痫前期，与既往研究相符合。

2.3 双胎妊娠合并葡萄胎妊娠的诊断

常用的辅助检查方法包括母体血清β-hCG检测、盆腔超声、MRI及病理学检查等。盆腔超声检查是最早发现并诊断双胎之一葡萄胎的方法之一。既往对孕早期葡萄胎的超声诊断已有报道，认为由于超声特征不典型，容易误诊为稽留流产、不全流产、妊娠合并宫腔积血等[4]。本例患者孕4+1周时B超提示：宫腔内可见数个大小不等的液性暗区，孕5+4周时B超提示：宫腔内另可见范围约5.4 cm×3.5 cm的“蜂窝状”无回声区，可见孕早期超声诊断仍有漏诊、误诊可能，但随着孕周增加，超声对双胎妊娠合并葡萄胎的诊断正确率会逐渐增加。Imafuku等[5]认为葡萄胎组织的超声表现为多囊性病变，但其与胎儿和正常胎盘的关系很难确定，而MRI通过对胎儿和胎盘的全视野成像，可以获得胎儿与正常子宫组织的良好对比。MRI可在14周和18周诊断CHMCF，排除PHMCF，可用于临床鉴别诊断以指导治疗。细胞遗传学分析和病理检查对于明确HMCF诊断具有重要意义，绒毛活检和羊水穿刺可获得可疑葡萄胎组织及正常胎儿的遗传信息，因此产前诊断推荐用于所有怀疑HMCF患者[3]。Uemura N等[6]曾报道过1例罕见的三胞胎：两个正常的双胞胎胎儿和1个完全性葡萄胎，FISH分析结果表明：葡萄胎的核型为46，XY/46，XX镶嵌型；与葡萄胎共存的胎儿的核型为46，XX；同时，胎盘正常的胎儿是一个正常的二倍体胎儿，核型为46,XY。基因分析在类似情况中为明确诊断及制定进一步治疗方案提供了重要依据。

2.4 双胎妊娠合并葡萄胎妊娠的临床处理

葡萄胎诊断一经成立，应及时清宫，但清宫前应首先注意有无休克、子痫前期、甲状腺功能亢进及贫血等合并症，出现时应先对症处理，稳定病情。大于16周的葡萄胎清宫术应在超声引导下进行。组织学是葡萄胎的最终诊断依据，所以葡萄胎每次刮宫的刮出物，必须送组织学检查[1]。对于HMCF患者，如患有严重的临床并发症，如大量阴道出血、子痫前期重度、β-hCG 持续升高或疑有肺部转移应终止妊娠。汤巍巍[7]发现，行羊膜穿刺、绒毛取样分析或脐血穿刺证实染色体畸变，或超声诊断胎儿畸形，应终止妊娠；如临床病情稳定，超声提示正常活胎，或核型显示正常，则在患者知情同意的基础上，严密监测病情，继续妊娠至分娩。关于HMCF终止妊娠方式的选择，Zeng C等[8]认为尚存在争议：妊娠中期羊膜内注射利凡诺和静脉注射催产素或剖宫产术均可，建议剖腹取出活胎及葡萄胎，因为子宫反复收缩会增加滋养细胞挤压进入子宫血窦而造成肺栓塞的风险。而本例患者停经后阴道出血多且合并有子痫前期，需尽早终止妊娠，且患者有再次妊娠意愿，遂选择了“超声引导下利凡诺尔腔内引产术”，术后因患者阴道出血多，行“超声引导下钳刮术+清宫术”。

在临床决策时，应充分考虑患者临床表现和β-hCG，而不推荐仅仅因预防持续性滋养细胞疾病发生而终止妊娠。HMCF 的总活产率为 32 % ～52 %，当患者选择期待治疗时，应充分告知继续妊娠的风险，并严密监测 β-hCG，当β-hCG持续下降时获得活产儿概率更高[3]。Johnson C等[9]曾报道过1例HMCF在密切监测随访下期待至孕34周剖宫产1女活婴，术后病理诊断为完全性葡萄胎。可见HMCF患者在严密监测随访情况下，可以期待治疗且预后良好。同时作者强调了持续的双胎妊娠(包括完全性葡萄胎)需要由一个具有多学科团队及新生儿重症监护中心的综合性医院进行护理，并在妊娠滋养细胞肿瘤中心提供孕后随访。欧洲学者建议，在确诊为部分性或完全性葡萄胎后，要进行至少每2周1次hCG 随访。对于部分性葡萄胎，一旦hCG正常后即可终止随访，不需要延长随访时间；而完全性葡萄胎hCG正常后再升高的风险较部分性葡萄胎高，因此建议随访到正常后6个月[10]。而对于HMCF妊娠解除后的随访，可以严格参照葡萄胎的随访。

总体而言，HMCF大多都能被早期识别，早期诊断并早期处理，且母儿预后良好。建议妊娠早期出现β-hCG异常升高、伴有异常阴道出血排液的患者应密切随访，复查血β-hCG值、盆腔超声或MRI，必要时行羊膜穿刺、绒毛取样分析或脐血穿刺证实染色体畸变以早期诊断、早期治疗，尽可能地减少妊娠合并葡萄胎对母儿的危害。