陈春桥，陆玉松，潘 旻，唐桂艳，黄明月，夏 燕，黄 辉

(桂林市人民医院肿瘤放疗科，广西 桂林 541002)

直肠癌发生率在中国恶性肿瘤中排名第三，死亡率在世界恶性肿瘤中排名第二[1]。据统计，在诊断时15%～25%的结直肠癌患者已处于晚期[2]，即使接受手术治疗仍有大约50%的可能性发展为复发和转移性结直肠癌。据统计显示，大约25%的结肠癌患者有肝转移，超过60%的患者有异时性肝转移[3]。这种疾病的治疗通常采用手术切除和术后化疗，但患者预后并不好，80%～90%的结直肠癌肝转移患者在初诊时就错过了手术治疗的机会。因此，寻找合适的治疗方法是改善此类患者预后的关键。目前，化疗与靶向疗法相结合已延长了转移性结直肠癌患者的生存期，但其客观反映率太低，无进展生存期尚未得到延长[4]。近年来，热疗逐渐发展成为结直肠癌综合治疗的重要手段。有研究表明，除自身良好的抗肿瘤作用外，热疗还可提高化疗的疗效[5]。目前，很少有关于热疗联合化疗在结直肠癌肝转移患者中的应用研究。本研究观察了射频深层热疗联合化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2018年1月至2020年3月本院的结直肠癌肝转移患者60例，分为研究组和对照组，每组30例。2组患者性别、年龄、病理类型、体力状况(PS)评分、肿瘤分化程度、腹腔积液情况、肿瘤大小等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究已通过本院医学伦理学委员会审核批准。

表1 2组患者一般资料比较

1.1.2纳入标准 (1)经组织病理学检查诊断为结直肠癌并有肝转移；(2)通过相关影像学检查为T3-4N0M0或任何T、N+M1(Ⅱ/Ⅲ期)；(3)无化疗、热疗禁忌证；(4)预计生存时间大于6个月；(5)无肠梗阻，可以进食；(6)告知本研究目的与风险后签署知情同意书。

1.1.3排除标准 (1)年龄大于75岁；(2)体内有金属植入物；(3)严重肝、肾、心功能不全；(4)严重感染；(5)有出血倾向；(6)温度调节和(或)感知干扰障碍。

1.1.4退出标准 (1)出现严重药物不良反应需减少或更换药物；(2)由于各种原因未按要求完成治疗过程，在治疗中途放弃或失访者；(3)因患者要求而非医疗原因而终止治疗者。

1.2方法

1.2.1治疗方案

1.2.1.1对照组 仅采用奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗：静脉输注奥沙利铂130 mg/m2，第1天；口服卡培他滨850～1 000 mg/m2，每天2次，第1～14天；1个化疗周期持续3周，完成8个化疗周期。

1.2.1.2研究组 在采用奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗基础上进行深层肿瘤热疗。化疗方法与对照组相同。热疗方法：采用吉林迈达NRL-002内源性肿瘤热疗仪，向患者及家属说明禁忌证和适应证，签署热疗同意书。热疗的执行时间为放疗的第1天，第二时间间隔72 h，依此类推。治疗区域主要在骨盆(CT模拟器位于热疗中心)，设定电压为170～180 V，电流为570～580 mA，治疗时间设定为60 min，预设温度为41.5～42.5 ℃(直肠温度)，使用Ⅰ号主机(左右电极板)和Ⅱ号主机(前后电极板)加热肝脏肿瘤，用0.45%盐水袋隔离防止皮肤灼伤并在5 min后达到预设温度进行治疗。深层热疗治疗时间在化疗第1、4、8、12天，实施4次为1个周期。

1.2.2疗效判定标准 根据国际实体瘤疗效反映评价标准[6]判定疗效：(1)完全缓解(CR)为所有靶病变消失；(2)部分缓解(PR)为基线病变长度减少30%及以上；(3)病变进展(PD)为病变长径基线总和增加20%及以上或出现新的病变；(4)病变稳定(SD)为病变长径基线总和减少但未达到PR或增加但未达到PD。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.2.3观察指标

1.2.3.1肝转移情况 2组患者完成3个周期化疗后进行上腹部磁共振、增强检查以评估肝转移情况。

1.2.3.2不良反应 定期检查2组患者血常规和肝、肾功能。根据WHO抗癌药物不良反应0～Ⅳ度标准[7]对治疗期间发生的不良反应进行分级。分为血液学和非血液学毒性。

1.2.3.3生活质量 根据美国东部合作肿瘤小组建立的PS评分标准评估2组患者治疗后生活质量改善情况[8]。

1.2.4随访 观察2组患者治疗后短期疗效，随访至2020年8月31日，共随访0～26个月，中位11个月。2组患者中均为失访者。

2 结 果

2.12组患者临床疗效比较 研究组患者总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较

2.22组患者肝转移情况比较 研究组患者治疗后肝转移均明显萎缩，一些病变甚至转变为接近正常组织，明显优于对照组。见图1。

注：A.患者1治疗前肝转移灶；B.患者1治疗后肝转移灶情况； C.患者2治疗前肝转移灶； D.患者2治疗后肝转移灶情况。

2.32组患者不良反应发生情况比较 研究组患者粒细胞下降、肝肾毒性不良反应发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者胃肠道反应、周围神经不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。2组患者中出现皮疹者无需治疗即可自发缓解。

表3 2组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

续表3 2组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

2.42组患者治疗后PS评分改善情况比较 研究组患者中治疗后PS评分降低11例(36.67%)，对照组患者中治疗后PS评分降低5例(16.67%)。研究组患者生活质量改善率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.200，P<0.05)。

3 讨 论

有研究表明，肝转移在大肠癌患者中更为普遍，初诊时8%～25%的大肠癌患者出现肝转移；20%的患者在治疗原发性肿瘤后出现[9]。肝脏的解剖学特征决定了其非常容易成为恶性肿瘤转移和侵袭的靶标。对无法切除的结直肠癌肝转移患者标准化综合治疗是目前临床治疗中的首选方法，包括化疗、分子靶向药物治疗和热疗。

热疗不仅具有抗肿瘤作用，而且可加强化疗的疗效。因高温可改善肿瘤组织血液供应和氧气供应，所以，可逆转某些化疗药物的耐药性，还可增强化疗药物对细胞增殖的作用并通过调节肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子配体等促进细胞凋亡[4]。热疗作为一种结直肠癌综合治疗的新兴方法，通常与放疗或化疗结合或3种方法结合使用。有研究发现，肿瘤细胞比正常细胞对热损伤更敏感，对放疗不敏感的肿瘤细胞通常处于S期或缺氧环境，对热疗高度敏感，热疗联合化疗具有协同的抗肿瘤作用[5]。热疗可改善人体对肿瘤细胞的免疫反应[7]；热疗也会影响肿瘤相关基因如血管内皮生长因子表达，减少肿瘤的转移和复发[10]。另外，高热能通过影响肿瘤细胞中理化因子的作用增加肿瘤细胞中化疗药物的浓度，从而逆转耐药性[11]。当前包含纳米粒子的高频磁场热疗可增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果[12]。

本研究结果显示，研究组患者总有效率(73.33%)明显高于对照组(43.33%)，治疗后肝转移性病变的影像学表现明显改善，表明深部高温疗法与化疗相结合提高了疗效，其机制可能与温度升高有关，当热疗治疗时局部转移灶细胞内钙离子流入增加，钙离子增加使膜流动性增高，从而影响细胞对药物的渗透性[13]。同时，联合治疗也降低不良反应发生率。本研究结果显示，研究组患者粒细胞下降、肝肾毒性不良反应发生率均明显低于对照组；与对照组比较，研究组患者生活质量得到明显改善。一方面热疗可增加免疫原性表面受体(如膜表面主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关分子A、主要组织相容性复合物Ⅰ等)数量，进而增强自然杀伤细胞和CD8+细胞的作用和功能，提高患者自身免疫[14]；另外热疗还可通过热效应扩大肿瘤周围正常组织血管，促进局部组织微循环和代谢活动，加速炎症因子，如内皮素、白细胞介素-1、白细胞介素-6、缓激肽、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子的代谢，改善组织供氧，以达到止痛作用[15]；并改善患者生活能力。患者症状的改善又可显著改善患者睡眠质量，消除患者焦虑、紧张感，从而增加患者认知功能，如注意力集中，最终改善了患者的生活质量。本研究观察2组患者不良反应发生情况时从血液学毒性角度看，2组患者均主要是Ⅰ级骨髓抑制。热疗和化疗的结合并没有加重结直肠癌肝转移患者骨髓抑制程度。2组患者非血液学毒性——周围神经不良反应、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻等)发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明热疗并没有明显增加化疗不良反应。

综上所述，深层热疗和化疗相结合比单独使用化疗具有更好的效果。综合治疗是肿瘤疗法未来发展的必然趋势。在以往的研究中热疗被多次证实能增强化疗的疗效，本研究结果也符合该结论。而值得注意的是，本研究中一些接受热疗的患者肝转移灶明显缩小或有所减少，提示热疗可能可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择，如降低化疗药物的剂量或减少没有必要的手术；同时，对一些接受热疗治疗的患者也为化疗提供了窗口期，以观察有无新的或无法切除的转移灶出现。另一方面，热疗结合辅助化疗可能改善了患者的预后，本研究结果显示，联合热疗不会增加化疗的不良反应，可减轻患者损伤且临床症状也得到明显改善。表明化疗治疗结直肠癌肝转移患者时联合深部热疗是一种选择，可改善患者的临床症状并减轻患者痛苦。