刘 相，葛少华

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组严重影响患者生活质量的慢性代谢性疾病，其特征是葡萄糖耐量降低，脂质和碳水化合物代谢异常[1]。根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)的最新数据显示，2019年全球20～79岁的糖尿病患者人数约为4.63亿，占全球成人人口的9.3%，预计到2030年将增加到5.784亿(10.2%)，到2045年将达到7.002亿(10.9%)，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是最常见的糖尿病，约占全球所有糖尿病的90%[2]。西格列汀是高选择性二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂之一[3]，它于2006年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，可单独使用或与其他药物联合用于治疗T2DM并改善血糖控制[4]。西格列汀通过抑制胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解，增加葡萄糖介导的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌[5-6]，进而降低血糖。西格列汀除了具有显著的降糖作用，在抗炎、抗肿瘤、肾脏保护、心血管保护和促组织再生方面的功能相继被发现，成为国内外研究的热点，其在降糖以外的潜在作用受到广泛的关注。

1 DPP-4结构及作用机制

DPP-4，也称为CD26，是一种表达于多种组织(脑、内皮、心脏、肠、肾、肝、肺、骨骼肌、胰腺、胎盘和淋巴细胞)中的110 kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白[7]。人体中DPP-4以二聚体形式存在，由766个氨基酸构成，每个亚单元包含两个结构域：N端β螺旋桨和C端α/β水解酶域。DPP-4作为一种丝氨酸蛋白酶，能从多肽的N-末端裂解第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，从而使这些多肽失活和/或产生新的生物活性化合物[8-9]。

肠降血糖素激素GLP-1和GIP是DPP-4的内源性生理底物。GLP-1的主要作用是刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，从而限制餐后血糖波动；它还抑制胃肠蠕动和胃酸分泌，是食欲和食物摄入量的生理调节剂。进餐后GLP-1分泌迅速增加，但约75%的分泌肽被内皮细胞管腔表面的DPP-4降解，仅25%的分泌量到达门静脉循环。剩余GLP-1的50%在体循环中在肝脏DPP-4和可溶性DPP-4的作用下进一步降解[10]。GIP由位于十二指肠和空肠近端的内分泌K细胞在餐后释放。分泌后，GIP转运至循环中，并在血浆可溶性或毛细血管内皮细胞膜结合的DPP-4的作用下迅速失活[11]。GLP-1和GIP与T2DM有着密切的关系，在血糖浓度控制方面发挥重要作用，但其活性受到DPP-4的限制。西格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂，可通过抑制DPP-4而延长GLP-1和GIP生物活性，从而改善糖耐量而被广泛应用于糖尿病治疗。临床研究表明，西格列汀能够有效降低糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和餐后血糖(postprandial glucose，PPG)水平以及促进患者达到目标HbA1c水平(<7.0%)[12]。

2 西格列汀的抗炎作用

早期的研究表明，DPP-4/CD26是一种细胞表面糖蛋白，表达于T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞等多种细胞表面，且DPP-4诱导巨噬细胞的M1极化但抑制了M2极化，表明DPP-4与巨噬细胞介导的炎症之间存在直接联系；此外，DPP-4还可能通过直接调节淋巴细胞和共同刺激T细胞来促进免疫反应，从而在调节免疫应答中起重要作用[8,13]。

Satoh-Asahara等[14]将T2DM患者分为西格列汀治疗组和未治疗的对照组，结果表明西格列汀显著降低T2DM患者的促炎细胞因子如C反应蛋白(c-reactive protein，CRP)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α表达，同时增加抗炎细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-10的表达，发挥抗炎作用。同时，Makdissi等[5]的一项随机对照研究表明，每日100 mg西格列汀治疗T2DM患者12周后，IKB激酶β(inhibitory-κB kinase，IKKβ)、c-jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)-1、TNF-α、Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)-4，、TLR2、趋化因子受体(chemokine receptor，CCR)-2和CD26在单核细胞中的表达明显下降。Hu等[15]研究证明在RINm细胞中，西格列汀通过抑制脂多糖介导的NF-κB活化而抑制促炎细胞因子IL-6和IL-1β的表达，达到抗炎效果。近期的研究证明，在高盐喂养诱导高血压的动物模型中，心肌炎性细胞因子TNF-α、IL-6和CCL2的水平升高，西格列汀治疗降低了炎症状态，TNF-α、IL-6、CCL2和NF-κB的水平降低，CD206表达检测到的巨噬细胞向抗炎M2样表型的巨噬细胞极化，显著减缓胶原蛋白沉积和促纤维化信号的激活，说明西格列汀介导的抗炎和抗纤维化作用的结合对心肌重塑起着有益作用[16]。

DPP-4在牙周疾病的发病中发挥着作用[17-20]。有研究发现慢性牙周炎患者的牙周组织中存在DPP-4[17]，并且DPP-4的表达活性和牙周疾病的严重程度相关[18-20]。在大鼠牙周炎模型中，西格列汀治疗降低血清DPP-4的浓度。有趣的是，尽管与牙周炎组相比，西格列汀治疗组中IL-1β、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)-2的基因表达水平下调，但在该模型中未观察到对牙槽骨和胶原组织的显著保护作用，可能是因为在所用剂量中，这种基因表达的改变并不能促进胶原的增加或减少牙槽骨的吸收[21]。因此西格列汀对口腔炎症方面的作用有待进一步深入探究。

3 西格列汀的抗肿瘤作用

DPP-4是一种特性良好的糖蛋白，它可调节有丝分裂生长因子和神经肽的活性[22]。研究表明DPP-4广泛表达于恶性肿瘤中，且DPP-4还可以影响人类恶性肿瘤的生长、发育和侵袭一系列行为[23]。另外的研究已经观察到DPP-4在肝细胞癌[24]、黑色素瘤[25]、上皮性卵巢癌[26]和非小细胞肺癌[27]中丢失或改变。

Choi等研究发现，DPP-4通过诱导肽脯氨酰异构酶Pin1的表达促进表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)诱导的上皮细胞转化和乳腺肿瘤的发生，西格列汀可通过抑制Pin1的表达，特异性地抑制EGF诱导的上皮细胞转化和乳腺上皮肿瘤的发生，将会成为乳腺癌患者的一种治疗策略[28]。Jiang等将Wistar大鼠分为对照组、肝癌致癌物二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine，DENA)组和DENA联合西格列汀治疗组，结果表明西格列汀治疗组大鼠的肝脏重量降低，炎症因子减少，DENA诱导的肝细胞浑浊肿胀、窦性充血减少，并且剂量依赖性地显示出不同程度的肝再生[29]，这些结果都为西格列汀作为一种治疗、减缓或抑制肝癌发生的抗癌药物开辟了新的前景。体外研究也显示西格列汀和维达列汀对结肠癌细胞株(HT-29)有良好的抗癌活性，而且西格列汀比维达列汀更有效[30]。研究发现DPP-4过表达在体外和体内改变子宫内膜癌细胞系的细胞形态，并刺激细胞增殖、侵袭和肿瘤发生；西格列汀的药理抑制作用可抑制细胞的生长、增殖、迁移，并阻止侵袭和细胞周期进程，可能是一种有效的抗子宫内膜癌治疗药物[31]。西格列汀和/或白藜芦醇通过其抗氧化剂和抗炎特性，影响凋亡、STAT3/NF-κB信号传导和Nrf2/HO-1途径，在大鼠实验性诱导的透明细胞肾细胞癌中显著改善肾功能，发挥有益治疗作用[32]。

综上所述，DPP-4广泛表达于人类恶性肿瘤细胞，并且影响肿瘤的发生发展，由于DPP-4酶的多效性，使其在不同肿瘤中发挥作用不尽相同[23]。西格列汀已经展现出其潜在的肿瘤抑制作用，但具体扮演着什么样的角色还需更进一步的研究探讨。

4 西格列汀的肾脏保护作用

一般来说，糖尿病并发症分为大血管并发症(冠心病、外周动脉疾病和中风)和微血管并发症(肾病、视网膜病变和神经病变)，T2DM引起的微血管和大血管并发症及其病理变化是导致疾病发生和患者死亡的主要原因[33-34]。糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的微血管并发症，被公认是终末期肾脏疾病最常见的原因，也是全世界糖尿病患者的主要死亡原因之一。

DPP-4在哺乳动物肾脏中的表达水平最高，同时DPP-4在DN中也有上调[35]，这表明，西格列汀抑制DPP-4可能是治疗糖尿病肾病的一个合理治疗靶点。在顺铂诱导的大鼠肾毒性研究中，西格列汀通过增强抗炎、抗凋亡和抗氧化作用机制，降低细胞毒性并减少凋亡标志物和炎性细胞因子的产生，对顺铂引起的肾功能不全起保护作用[36]。一项对糖尿病大鼠肾缺血-再灌注损伤的研究发现，与未治疗的大鼠相比，西格列汀能显著降低肾脏组织中黄嘌呤氧化酶活性，髓过氧化物酶活性和一氧化氮水平；与未治疗的糖尿病大鼠相比，西格列汀治疗的糖尿病大鼠的谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化酶显著增加，这表明西格列汀可用于预防糖尿病中由肾缺血-再灌注引起的肾损害[37]。在Ren等[38]的研究中，Wistar大鼠接受低剂量或高剂量西格列汀治疗16周，尿白蛋白排泄率、血清肌酐和肾脏肥大指数明显降低，而肌酐清除率和活性GLP-1水平增加，肾小球病变也得到改善。同时，足细胞podocalyxin蛋白和GLP-1R表达水平增加，而信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2和转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表达降低，西格列汀潜在的肾脏保护机制可能涉及抑制ERK1/2的激活和促进GLP-1和GLP-1R之间的相互作用。

综上所述，DPP-4抑制剂西格列汀尚具有降糖之外的肾脏保护作用，如降低尿白蛋白排泄率和保护足细胞等，其机制包括增强抗炎、抗凋亡、抗氧化作用、改善脂代谢和保护血管内皮细胞等，进一步深入研究 DPP-4抑制剂的肾脏保护作用及相关机制，将为DN的防治带来新的靶点与希望。

5 西格列汀的心血管保护作用

心血管并发症是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。近年来，不少临床研究证实西格列汀对心血管疾病和微血管并发症的有效治疗作用，为糖尿病患者带来了更为乐观的前景[39]。据报道，在使用西格列汀治疗18周期间内，印度、中国和韩国的患者没有临床不良事件风险增加的趋势，西格列汀单一疗法既不会增加2型糖尿病的发病率/死亡率，也不会增加大血管/微血管并发症的风险[40-41]。在3年的随访研究中，服用西格列汀的患者亦没有因心力衰竭或主要不良心血管事件的风险而增加住院时间，西格列汀的心血管安全性已得到证明[42]。

此外，西格列汀治疗也能改善患有冠心病的糖尿病患者的缺血性左心室功能障碍，增强整体射血分数、二尖瓣环收缩速度和局部左心室功能[43]。该结果也在动物模型中得到验证，结扎冠状动脉左前降支造成实验性心肌梗死的糖尿病大鼠，分别给予赋形剂或300 mg/(kg·d)的西格列汀，西格列汀治疗的大鼠表现出更好的左心室功能[44]，这表明西格列汀治疗可改善缺血性心脏病引起的心脏功能障碍。

糖尿病患者动脉粥样硬化的发生率较高，且动脉粥样硬化已经成为糖尿病患者死亡的主要原因之一[45]。因此，通常给糖尿病患者推荐抗动脉粥样硬化联合治疗。肯定地说，西格列汀的抗动脉粥样硬化作用在患者和实验动物模型中均得到证实。Omoto等[46]研究表明，西格列汀治疗T2DM患者6个月，可增加T2DM患者的循环可溶性糖化终末产物受体和脂联素浓度，降低可溶性P-选择素、E-选择素、血管细胞粘附分子-1和单核细胞趋化蛋白-1水平，具有脂联素依赖性抗动脉粥样硬化血栓形成作用，可能对T2DM患者血栓形成的一级预防有重要作用。动物实验表明，在高脂饮食喂养的载脂蛋白E缺陷小鼠中，与对照组小鼠相比，西格列汀治疗可产生较小的动脉粥样硬化斑块[47]。这表明，DPP-4抑制剂可能作为一种重要的治疗辅助手段在糖尿病患者的心脏保护中起到重要作用。

研究证明，在非糖尿病情况下，通过建立自发性高血压大鼠模型，西格列汀治疗主要通过促进一氧化氮生物活性，改善内皮功能发挥降压作用[48]。内皮在维持血管结构和功能中起着重要作用，其功能障碍通常被认为是血管疾病过程的开端。在T2DM实验模型中，进一步证实了西格列汀对内皮功能的保护作用。在2型糖尿病动物模型中，西格列汀改善内皮依赖性舒张功能，抑制内皮素-1的表达，而内皮素-1被广泛认为是内皮损伤因素之一[49-50]。这些研究可能为糖尿病患者血管内皮功能障碍的治疗提供新的见解。

综上所述，T2DM的治疗还需综合管理来降低心血管疾病的发生风险。西格列汀除了具有降低血糖的作用，其心血管安全性也得到证实，还可以通过改善缺血性心脏病引起的心脏功能障碍、动脉粥样硬化状况、血管内皮功能异常以及降低血压等，从而降低心血管事件发生风险。

6 西格列汀促进组织再生的作用

DPP-4作为一种分布广泛的多功能蛋白，具有广泛的生物活性底物和免疫调节特性，在不同的生理和病理过程中发挥重要作用。它对细胞粘附、迁移、凋亡和细胞外基质降解有潜在的影响[51]。DPP-4还能从多肽中倒数第二位脯氨酸和丙氨酸残基处裂解N-末端的二肽，如多种趋化因子、生长因子、神经肽和其他关键生物肽。

在小鼠皮肤缺损模型中，DPP-4/CD26缺陷小鼠的新血管形成和细胞增殖的速率更高，缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子的局部表达增强，认为抑制DPP-4 /CD26对皮肤伤口愈合的过程具有有益的作用，促进皮肤组织再生[51]。Liang等[52]证明了西格列汀和氯沙坦通过刺激胰腺内分泌祖细胞的分化改善β细胞功能，促进胰岛再生。这表明DPP-4在组织再生中具有一定潜在作用。

基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)又称CXCL12，是一种来源于小鼠骨髓基质细胞系的CXC趋化因子，迄今已通过选择性剪接鉴定出6种SDF-1亚型(SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、SDF-1δ、SDF-1ε和SDF-1φ)，SDF-1家族通过激活其同源受体CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)发挥重要作用[53]。SDF-1在包括造血干细胞和间充质干细胞在内的干/祖细胞的募集、迁移和分化中起关键作用[54]，还可以增强骨骼肌再生[55]、神经发生[56]、成骨[57]、牙髓修复再生[58]和牙周组织再生[59]等，在组织的修复和再生中具有较大的调控潜力。但SDF-1是DPP-4的生理性底物，易被DPP-4快速降解而限制了活性SDF-1在组织再生中的应用。

研究表明，DPP-4基因敲除或药理性抑制DPP-4可增强SDF-1/CXCR4轴而内源性地积累再生干细胞，最终改善肺移植后缺血再灌注损伤[60]。在糖尿病大鼠中应用DPP-4抑制剂沙格列汀治疗12周后，发现沙格列汀治疗通过抑制SDF-1的降解诱导胰岛β细胞增殖并改善β细胞功能，成为β细胞再生的治疗靶点[61]。

西格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂之一，研究表明，口服西格列汀治疗可以明显增加SDF-1水平[62]。Huang等研究证明，在小鼠后肢缺血模型中，口服西格列汀治疗有诱导血管生成潜力，改善小鼠缺血性肢体的血流量，显著增强内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的动员、归巢和分化，这种作用依赖于血浆SDF-1和GLP-1的升高，但与血糖无关[63]。Fadini等[64]的临床研究表明，2型糖尿病患者服用西格列汀可通过SDF-1/CXCR4途径增强EPCs动员，以应对缺血并改善内皮功能。Yu等[65]使用大鼠动脉瘤栓塞模型探索西格列汀对动脉瘤内皮化修复的作用，西格列汀显著增加了外周血中EPCs的数量和SDF-1、VEGF的表达水平。组织学和扫描电子显微镜结果也表明，西格列汀在栓塞后增强了动脉瘤的内皮化，并且这种增强被CXCR4拮抗剂AMD3100阻断。表明西格列汀通过SDF-1/CXCR4信号通路促进EPCs迁移、侵袭、血管生成和瘤颈内皮化修复，为防止动脉瘤复发提供了另一种治疗选择。

有研究表明，糖尿病患者的骨折发生率增加，骨质下降。因慢性高血糖状态会损害成骨细胞功能，血糖控制对糖尿病患者的骨骼健康至关重要。一些DPP-4底物在活跃的骨细胞上有受体，包括胃肠激素(GIP、GLP-1和GLP-2)，SDF-1，胰岛素样生长因子Ⅰ，这些底物对骨代谢产生积极影响，表明DPP-4抑制对骨代谢有积极作用[66-67]。Glorie等研究清楚地观察到，与未经治疗的糖尿病动物相比，西格列汀治疗导致糖尿病动物骨皮质和骨小梁体积增加，骨强度增加，而不依赖于它们的血糖水平对糖尿病动物骨骼起保护作用[68]。

总之，西格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂，可以通过抑制DPP-4减少SDF-1的降解，增加损伤区域有活性的SDF-1浓度和SDF-1/CXCR4轴募集具有再生效应的干/祖细胞到达创伤局部，进而促进组织再生。

7 小 结

综上主要介绍了西格列汀作为DPP-4高选择性抑制剂在抗炎、抗肿瘤、肾脏保护、心血管保护、促组织再生中的研究进展。西格列汀作为同类药物中首个被批准用于治疗2型糖尿病的药物，具有良好的有效性、耐受性，且低血糖及体重增加的不良反应发生率低的优势。近年来，关于西格列汀的研究逐渐增多，国内外学者开始注意西格列汀在炎症、肿瘤、肾脏、心血管等多方面的应用，并从体内、体外和临床试验进行验证。

SDF-1作为组织工程中具有临床应用潜能的一种趋化剂，可募集受损组织局部和循环中的干细胞参与组织再生；西格列汀作为新兴的糖尿病治疗药物，可通过DPP-4抑制作用提高SDF-1的生物利用度和活性。从改善干细胞归巢和组织修复的角度来看，已经阐明的西格列汀作用机制及其可能与SDF-1的相互作用，对于优化DPP-4抑制剂的开发，改善SDF-1在干/祖细胞募集和组织再生方面的作用具有深入研究的前景。此外，西格列汀在口腔医学方面的研究目前并不多，随着研究技术的发展和研究内容的深入，以及对糖尿病相关的口腔并发症的关注，可能会发现西格列汀在口腔医学领域中更多的潜在应用价值。