刘书衡，韩宝峰，李 婧，张志琪，崔向丽

（首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050）

艰难梭菌是一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，是引起院内肠道感染的主要致病菌。15% ～25%的抗菌药物相关性腹泻（AAD）、50% ～75%的抗菌药物相关性结肠炎、95% ～100%的伪膜性肠炎（PMC）均由艰难梭菌感染（CDI）引起［1］。由 CDI 引起的腹泻称为艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）。目前，CDI 已对全球公共健康造成威胁，成为医院相关性腹泻的首要病因［2］。CDI 常用治疗策略有甲硝唑、万古霉素、非达霉素和粪菌移植。CDAD 易复发，病程较长，若治疗不当会引起中毒性巨结肠、脓毒血症等危及生命的并发症。卫生经济学评价报告标准共识（CHEERS）由国际药物经济学和结果研究协会（ISPOR）制定，主要用于研究人员报告卫生经济学评价及同行评审，是目前最新的结构极具优化的文献评价报告指南［3］。目前，国内尚无关于CDAD 常见治疗策略经济学研究的系统评价，开展药物经济学评价可为优化国内CDAD 的治疗方案提供参考。因此，本研究中分析了国内外关于CDAD 常见治疗策略的经济学研究，为规范和开展针对中国人群的CDAD 常见治疗策略的经济学研究和优化临床治疗决策提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：成年CDAD 患者；治疗策略包括甲硝唑、万古霉素、非达霉素和粪菌移植；药物经济学研究类型包括成本－效果分析、成本－效用分析、成本－效益分析、最小成本分析或其他药物经济学研究类型。

排除标准：综述、个案、会议摘要、非中英文文献、非药物经济学相关研究、无法获取全文的文献；干预措施为非指南推荐的治疗策略（如益生菌等）的文献。

1.2 文献检索与筛选

计算机检索 PubMed，Embase，The Cochrane Library，以及中国知网（CNKI）、万方、维普数据库；英文检索词为“Clostridium Difficile－Associated Diarrhea”“Clostridium Difficile Infection”“Cost－Effectiveness”“Cost”“Effectiveness”“Utility”“Benefit”“Economic”，中文检索词为“艰难梭菌相关性腹泻”“艰难梭菌感染”“成本－效果”“成本”“效果”“效用”“效益”“经济学”。检索时间为 2016 年 1 月至2021 年 4 月。

1.3 资料提取

由2 位研究者对每篇符合纳入标准的文献进行资料提取，提取信息包括作者、发表时间、国家或地区、研究视角、对比的治疗策略、是否建立决策模型或建立何种决策模型、模型数据成本输入和产出测量指标、经济学评价结果、敏感性分析等。

1.4 文献质量评价

由2 位研究人员采用CHEERS 评价每篇符合纳入标准文献的质量，包括标题和摘要、前言、方法、结果、讨论、其他，题目、摘要、背景和目的、目标人群与亚组、研究背景及地点、研究角度、比较对象、时间范围、贴现率、健康结果、效果测量、基于偏好的结局评价、成本资源估计、货币价格日期转换、模型选择、假设、分析方法、研究参数、增量成本和结果、不确定性分析、异质性分析、研究局限性、资金来源、利益冲突24 条项目，统计符合标准的条目数量占比。评价结果［3］：优秀（100% 符合），良好（75% ～99%符合），一般（50% ～74%符合），较差（不足50%符合），共4 档。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征

共检索文献402 篇，根据纳入与排除标准筛选，最终纳入 13 篇关于 CDAD 治疗的经济学研究［4－16］，均为英文文献。文献检索流程及结果见图1。13 项研究的治疗策略均为万古霉素，对比治疗策略为非达霉素、粪菌移植、甲硝唑。文献基本特征见表1。

图1 文献检索流程及结果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 纳入文献经济学分析方法

11 项研究［5－11，13－16］运用了成本 － 效果分析法，其中美国3 项，法国2 项，中国、日本、西班牙、德国、加拿大、澳大利亚各1 项；文献［4］运用了成本－效用分析法；文献［12］运用了成本－效益分析法。详见表1。

2.3 纳入文献研究模型

13 项研究全部建立了决策模型，7 项研究［4－7，13－14，16］建立了 Markov 模型，6 项研究［8－12，15］建立了决策树模型。

2.4 成本分析

12 项研 究［4－10，12－16］为 医保支付者 或医疗机构 视角，成本仅考虑直接医疗成本，包括药费、住院费、相关检查检验费和治疗不良反应的费用，对比治疗策略包括粪菌移植（FMT）研究的成本，即粪菌移植的费用及结肠镜检查费用等相关成本［4－10，12－16］。1 项研究［11］为全社会视角，除直接医疗成本外，还包括水电费、门诊就诊费用、住院费用、随访费用、粪便供者的门诊就诊费用和筛查费用等。详见表1。

表1 艰难梭菌相关性腹泻治疗策略经济学研究文献基本特征Tab.1 Basic characteristics of pharmacoeconomic studies on therapeutic strategies of Clostridium difficile－associated diarrhea

2.5 效果测定指标

11 项研究［4－9，11，13－16］使用质量调整生命年（QALY）作为健康产出指标，1 项研究［10］使用总体有效率作为结局指标，1 项研究［12］直接使用成本作为结局指标。各文献结论并不完全一致，对于CDAD 初始治疗病例，甲硝唑在 2 项研究［7，10］中不具成本 － 效果优势，非达霉素相比万古霉素在 4 项研究［6－7，13－14］中更具成本 － 效果优势，万古霉素在 2 项研究［5，10］中更具成本 － 效果优势，粪菌移植在复发型病例的 7 项研究［4，7－9，11，15－16］中最具成本 －效果优势。详见表2。由于所有研究中模型设计时限均未超过12 个月，故成本和健康产出不需要考虑贴现。

表2 艰难梭菌相关性腹泻治疗策略经济学研究文献产出测量和研究结论Tab.2 Literature output measurement and research results of pharmacoeconomic studies on therapeutic strategies of Clostridium difficile －associated diarrhea

2.6 敏感性分析

13 项研究均进行了敏感性分析，其中 3 项研究［10，12，14］只有单因素敏感性分析，其余 10 项研究［4－9，11，13，15－16］进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析（见表1）。单因素敏感性分析结果以飓风图展示，概率敏感性分析结果以成本－效果平面散点图或成本－效果可接受曲线展示。单因素敏感性分析显示，主要影响因素为药物的治愈率和复发率、药品价格、住院时长等。

2.7 CHEERS 评分结果

13 项研究的CHEERS 评分得分率均大于75%。8 项研究［4－5，7－9，11，13，15］的得分率为 95.8% ，4 项研究［10，12，14，16］的得分率为 91.7%，1 项研究［6］得分率为 87.5%，质量均良好。

3 讨论

目前，中国CDAD 指南推荐的治疗策略有甲硝唑、万古霉素和粪菌移植［2］。非达霉素为大环内酯类抗菌药物，于2011 年经美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗CDAD，自上市以来，在国外已有数年的临床应用经验，相关的有效性、安全性、经济性研究均较深入。而中国由于非达霉素尚未上市，缺乏相关的临床应用数据和经济学研究。药物经济学评价是国际卫生决策的重要组成部分，药物经济学研究要结合我国国情，才能得到有实际参考价值的结果，让中国稀缺的医疗资源更有效地满足广大人民的需求。CHEERS 是目前最新的极具结构优化的卫生经济学文献评价报告指南，评价方法和技术也是目前国际统一方法［17］，尤其侧重于评价经济学文献报告的质量。故本研究中采用CHEERS 进行评价。

表3 显示，13 项研究得分均在75%分以上，表明文献质量良好，但仍有一些不符合CHEERS 标准的问题，包括摘要部分未进行结构化的总结，缺乏基于偏好的结局评价，缺乏异质性分析，未声明资金来源或利益冲突。针对中国人群的研究仅有1 项［9］，采用医保支付者视角，使用决策树模型，对CDAD 的复发型病例使用万古霉素和粪菌移植进行成本－效果分析，作者结论为粪菌移植相比万古霉素，在复发型病例中更具成本－效果优势。该项经济学研究［9］的 CHEERS 评分得分率为 95.8% ，质量良好，不符合标准的地方在于缺乏基于偏好的结局评价。尽管CDAD 因其易复发的特点存在几种健康状态的转换，部分研究使用Markov 模型进行分析，但CDAD 的病程决定其研究时限很难超过12 个月，无法反映干预措施对患者成本和健康产出的全面影响，故而决策树模型更有利于CDAD 治疗策略的经济学分析。

本研究中对CDAD 常用治疗策略的经济学研究文献进行了系统评价，显示现有研究在研究方法上存在一定差异，研究结果相对较一致。对于初始治疗的CDAD患者，新药非达霉素更具成本 － 效果优势［6－7，13－14］，对于复发型CDAD 患者，粪菌移植是最具成本－效果的治疗策略［4，7－9，11，15－16］。目前，中国台湾地区［18］和美国［19］相关指南均推荐非达霉素作为可选择的治疗策略，中国大陆相关指南［2］仅有甲硝唑、万古霉素和粪菌移植3 种治疗策略可选，相关经济学研究更稀缺，且相较中国药物经济学评价指南［20］的要求和CHEERS 评分标准仍有一定差距。国外对CDAD 治疗策略的经济学评价研究较深入，且相关文献质量较高，一定程度能为中国地区的相关研究提供参考，但专门针对中国患者的经济性评价研究仍欠缺可靠的证据，需要更多高质量的国内相关研究为患者、医疗机构和卫生决策部门提供依据。

本研究存在一定局限性：1）由于抗菌药物的应用一定程度上取决于病原菌的耐药情况，为保证研究质量，本研究中纳入的经济学评价均为2016 年以后的经济学研究，样本量较小。2）本研究中纳入的经济学文献大多为国外经济学研究，针对国内人群的相关研究仅有1篇。由于不同地区存在医疗政策、各种成本、可选治疗策略的差异，因此经济学评价结果并不能完全反映国内实际情况。3）本研究中主要评价文献中经济学的研究方法，CHEERS 本身也存在一定局限性，评价的结果不能完全代表文献的质量优劣。