屈扬扬，白秋江

（1. 河北省唐山市人民医院药剂科，河北 唐山 063001； 2. 南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院药剂科，江苏 南京 210046）

X 连锁低磷血症（XLH）由 X 染色体内肽酶（PHEX）基因失活突变引起，骨室中成纤维细胞生长因子23（FGF23）上调，从而导致低磷血症的罕见遗传性疾病［1］，其患病率约为 1.7 ∶100 000（儿童）或 4.8 ∶100 000（成人及儿童）［2］。目前的研究认为，其发病机制为 PHEX 基因突变失活导致FGF23 上调，从而导致近端肾小管上皮细胞的膜结合钠－磷协同转运体降解及1 α－羟基化和24－羟基化酶活性遭到抑制，最终导致肾磷盐丢失、维生素 D 代谢异常及骨矿化异常的临床综合征［2］。XLH 的实验室特征包括血清中磷水平低于年龄正常值、FGF23水平升高、磷分泌排泄增加及血清1，25－二羟维生素D水平低或不正常，临床表现包括低磷血症、佝偻病、下肢弯曲和生长障碍，其他并发症包括炎症、骨关节炎、假性骨折和牙脓肿。超过半数的XLH 患者存在严重的牙病，与牙本质和牙骨质异常矿化有关［3］。炎症和骨关节炎可严重限制患者的活动范围，并导致疼痛［4］。常规治疗采用早期口服磷酸盐合剂及足量的骨化三醇，虽能改善骨骼矿化，但不能解决FGF23 过多导致的肾磷酸盐重吸收和活性维生素D 产生障碍的问题［5］。

Burosumab 是一种FGF23 全人源单克隆抗体，可与FGF23 结合，并抑制其生物活性及其下游信号通路，增加肾脏对磷的重吸收及血清维生素D 水平，最终改善骨骼矿化和相关骨病，其于2018 年2 月获得了欧盟有条件的上市许可，用于1 岁以上儿童及骨骼生长期的青少年有骨病影像证据的XLH，且于2018 年4 月成为首个获美国食品和药物管理局（FDA）上市批准［6］的治疗1 岁以上儿童及成年患者XLH 的药物。现对其作用机制、临床应用、药物代谢动力学及各期临床试验情况综述如下。

1 药理作用机制

FGF23 是磷酸盐稳态的关键调节因子［7］，与协同受体Klotho 一起，调节肾近端小管的磷酸盐的重吸收及1 α － 羟基化和 24 － 羟基化［8］。XLH 是由 FGF23 过剩引起，增加肾磷酸盐排泄，引发低血清磷酸盐状态，最终导致骨矿化受损和骨病。FGF23 降低1 α－羟化酶活性，从而降低血清1，25－二羟维生素D 水平，减弱胃肠道对磷酸盐的吸收，降低血清磷酸盐水平，损害骨矿化［9－10］。骨矿化不良导致肢体畸形、身材矮小、骨关节炎、骨折及其他不良后果。Burosumab 结合并抑制FGF23 的生物活性，阻断FGF23 在靶组织中的生物效应，从而增加肾脏磷酸盐的重吸收，减少磷酸的排泄，升高1，25－二羟维生素D 的血清浓度，增加磷酸盐在胃肠道的吸收［11］。

2 用法用量［11］

治疗前1 周，停止口服磷酸盐和／或活性维生素D类似物（如骨化三醇、帕立骨化醇、骨化二醇等）。治疗前，空腹血清磷浓度应低于该年龄的参考范围（RRA）。每次注射的最大剂量为1.5 mL，需分次注射并选择不同注射部位。4 周内不可调整剂量。

XLH 成年（≥18 岁，下文同）患者：初始剂量为 1mg／kg，每 4 周 1 次，剂量 10 ～90 mg。前 3 个月每月及每次调整剂量后，测量用药2 周后的血清磷浓度，如在RRA 内，则继续维持原剂量；如高于参考范围，则停1 次剂量，4周后再评估；如低于参考范围，则可重新启动治疗，此时最大剂量为 40 mg ／kg，每 4 周 1 次。

XLH 儿科（≥1 ～ ＜ 18 岁，后文同）患儿：体质量低于10 kg，推荐起始剂量为1 mg／kg，四舍五入至整数，每2 周1 次；体质量在10 kg 及以上，推荐初始剂量为0.8 mg ／kg，四舍五入至 10 的整倍数，每 2 周 1 次，剂量10 ～90 mg。前 3 个月每 4 周检查 1 次血清磷浓度，高于参考范围下限，低于5 mg ／ dL，维持原剂量。低于参考范围下限，且体质量低于 10 kg 的患儿，则增至1.5 ～ 2.0 mg ／ kg，每 2 周 1 次；体质量不低于 10 kg的患儿，则增至2.0 mg ／kg，每 2 周 1 次。血清磷浓度如高于 5 mg／dL，则需停药 1 次，4 周后再评估。

3 药物代谢动力学（药动学）

皮下注射Burosumab 的药动学模型呈线性相关，XLH 患者基于初始血清磷水平调整Burosumab 剂量［12］。儿科患者的药动学状况，与成年人并无实质差异。

以下药动学状况［11－14］按 70 kg 体质量的 XLH 成年患者的推荐剂量计。Burosumab 吸收缓慢，血药浓度平均达峰时间（tmax）为 8 ～ 11 d，生物利用度近 100% 。1 项对XLH 成年患者人群的研究显示，接受16 个月，每月28 d 的Burosumab 的滴定剂量，前4 次剂量后血清磷的平均峰值升高，6 ～10 次剂量的血清磷峰值相当，之后有轻微降低。血清药物浓度与血清中磷水平呈线性平行关系，且每次给药后基本在同一时间达到峰值。表观分布容积为8 L，约为XLH 成年患者的血浆容量，即血管外分布有限。药物的清除与体质量有关，70 kg 体质量的XLH 成年患者和30 kg 的XLH 患儿的表观清除率分别为 0.290 L ／d，0.136 L ／d。半衰期约为 19 d。Burosumab的分解途径尚不明确，可能通过分解代谢途径分解成小肽和氨基酸。

4 临床试验

4.1 XLH 成年患者

IMEL 等［15］早期进行的开放标签剂量递增（最大剂量 0.6 mg／kg）的Ⅰ／Ⅱ期临床试验中，受试者来自 6 个中心，肾小管对磷的最大吸收（TmP）／肾小球滤过率（GFR）＜ 2.0 mg／dL，GFR≥ 60 mL ／min，血钙 ＜ 10.8 mg／dL，血清FGF23 ＞30 mg／mL；主要排除标准为妊娠期、重大手术，近3 个月内接种过疫苗，并要求受试者在接受筛查前10 d 未服用维生素D（或类似物）及钙、磷酸盐补充剂、氢氧化铝等药物。虽未设对照，但有78.57%的患者（22／28 例）参与了为期12 个月的延长试验。患者依从性高，主要指标血清磷浓度升高，次要指标如TmP／GFR、1，25－二羟维生素D 和骨骼标记物呈阳性反应。试验表明，Burosumab 治疗可提高血清磷浓度，增加肾小球对磷的重吸收，并改善骨矿化。

一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验中，134 例受试者（≤65 岁），已确诊为PHEX 基因突变的XLH 和或符合XLH 的临床表现和实验室特征，且有血磷酸盐浓度低于正常值下限（LLN，2.5 mg ／dL），肾脏磷的 TmP ／GFR ＜2.5 mg／dL，简要疼痛量表（BPI）＞4 如使用镇痛药物则在受试前21 d 达到稳定并维持该剂量［16］。该试验的排除标准为血清钙≥10.8mg／dL（2.7mmol／L），血清甲状旁腺素大于正常值上限的2.5 倍，和（或）受试者前60 d 使用过抑制甲状旁腺素的药物，或在3 个月内接受过创伤性的骨科整形手术，和接受影响磷代谢的受试者（如口服磷酸盐、活性维生素D 及类似物等），至少需药物洗脱2 周才能参加试验。XLH 成年患者每4 周分别给予皮下注射Burosumab 1 mg／kg 或安慰剂。试验表明，在第24 周，Burosumab 组、安慰剂组骨折完全愈合率分别为42.65%和7.58%，血清磷恢复正常的比例分别为94.11%和7.58%。且Burosumab 组的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎僵硬指数分量表（WOMAC）评分明显更低。

另一项试验对134 例患者进行后续研究，纳入、排除标准基本同文献［16］，近期（≤6 个月）有创伤性骨折或骨科手术史，如口服磷酸盐和活性维生素D 或类似物，药物洗脱2 周后可参与试验。24 周后开放标签，所有患者接受 Burosumab 治疗至 48 周，第 24 ～48 周Burosumab 组和安慰剂组血清磷保持RRA 的患者占比分别为83.82%和89.39%。第48 周，患者基线骨折或假性骨折完全愈合率分别为63.24%和34.85%。从基线到第48 周，Burosumab 治疗组僵硬、疼痛、身体机能评分及6 min 步行总距离方面均有显著且持续的临床改善［17］。试验表明，XLH 患者持续使用Burosumab 的耐受性良好，并可纠正降低血清磷浓度，促进骨折和假性骨折持续愈合，关键骨骼肌的损伤持续改善。

INSOGNA 等［18］进行的单臂国际Ⅲ期临床试验，主要纳入标准为年龄18 ～65 岁，明确有PHEX 突变的XLH，血FGF23 水平＞30 pg／mL，TmP／GFR＜2.5 mg ／dL，BPI≥4；排除标准为2 年内接受过常规治疗。结果13 例患者完成48 周治疗，11 例患者经髂骨活检进行组织学分析。治疗后，所有患者的骨软化相关指标如骨样体积／骨体积、骨样厚度、骨样表面／骨表面和矿化滞后时间均有改善。接下来24 周的开放标签延长研究也显示，Burosumab 对患者有持续益处。

4.2 XLH 患儿

CARPENTER 等［19］在 纳 入 52 例 5 ～ 12 岁 （平 均8.5 岁）XLH 患儿的随机开放标签Ⅱ期临床试验中，纳入标准为有骺板活动性佝偻病，股骨或胫骨的弯曲，或青春期被划分为Tanner 阶段2 或更低，患者及其家属有明确的 PHEX 突变且血 FGF23 水平 ＞ 30 pg ／ mL，已诊断为XLH，附加入选条件为空腹血磷浓度低于2.8 mg／d，根据美国和欧洲的数据站立身高在该性别和年龄基线的50%以下。排除标准为入选前14 d 使用活性维生素D 或类似物，筛选7 d 内使用过噻嗪类利尿剂，筛检3 个月内使用过生长激素治疗；超声检查有3 级以上的肾钙化症及由研究者确定的3 级以上的甲状旁腺亢进的低钙或高钙血症，或在筛选前2 个月使用过钙剂。初始剂量为 0.1 mg ／ kg、每 2 周 1 次或0.2 mg ／kg、每 4 周 1 次，滴定剂量最高到 2.0 mg ／kg（第 40 周 平 均 剂 量 为 0.98 mg ／ kg、每 2 周 1 次 和1.50 mg ／kg、每 4 周 1 次），以达到 3.5 ～5.0 mg ／dL 的血清磷浓度。试验表明，Burosumab 可增加肾小管磷酸盐重吸收，升高血清磷浓度，提高线性生长及生理功能。同时，可减轻患儿的疼痛程度及佝偻病的严重程度。

2019 年对 13 例 1 ～ 4 岁（平均 2.9 岁）XLH 患儿的某开放标签多中心Ⅱ期临床试验中［20］，患儿空腹血清磷浓度 ＜ 0.97 mmol／L（3.0 mg ／dL），血清肌酐在该年龄段正常范围（8.8 ～ 35.4 μmol／L），有影像学证实的佝偻病，在患者及其直系亲属中已明确PHEX 基因突变。剂量为 0.8 mg ／kg、每 2 周 1 次，如血清磷酸维持在低水平则增至 1.2 mg ／kg、每 2 周 1 次。结果，第 40 周和第64 周，血清磷快速恢复正常，Thacher 佝偻病严重程度评分亦有所改善。

MARTIN RAMOS 等［21］的Ⅱ期临床试验中纳入 5 例6 ～16 岁确 诊 PHEX 突 变 患 儿 ，每 2 周 皮 下 注 射Burosumab 0.8 mg／kg，治疗 1 年。结果表明，患儿 Burosumab 的耐受性良好，该制剂能改善生长状态，且无高磷血症副反应。

一项随机、对照开放标签在16 个临床中心进行的Ⅲ期临床试验［22］中，纳入标准为空腹血清磷浓度＜ 0.97 mmol／L（3.0 mg ／dL），年龄 1 ～ 12 岁，患儿及其直系亲属中存在PHEX 基因突变，不大于3 岁的儿童，佝偻病严重评分至少为2 分（满分为10 分），3 岁以下／以上患儿分别至少接受6，12 个月的常规治疗；排除标准为Tanner 评级至少为4 级，身高高于国家标准中同性别和年龄正常值的50%，在过去的12 个月内接受过生长激素治疗，血浆甲状旁腺激素水平＞19 pmol／L（180 pg／mL），超声提示肾脏钙化 4 级，低钙或高钙血症和有骨科手术计划的患儿。61 例患儿中有32 例（女18 例，男14 例）随机分配继续接受常规治疗（口服磷酸盐 ＋ 活性维生素 D），29 例（女 16 例，男 13 例）接受Burosumab 0.8 ～ 1.2 mg ／kg 治疗，平均剂量为每 2 周0.9 mg ／kg，持续 64 周。在主要治疗终点（第 40，64 周），与常规治疗组相比，Burosumab 组影像学总体印象评分显著改善，佝偻病严重程度评分也有实质性的临床改善，血清磷和碱性磷酸酶等生化指标也很快回归正常。Burosumab 治疗组患儿的身高和6 min 步行距离也明显优于常规治疗组。

5 不良反应

5.1 XLH 成年患者

文献［16］中纳入的大多数为白种人 ／高加索人（81% ）和女性（65% ）。Burosumab 组平均剂量为每 4 周皮下注射 0.95 mg／kg（0.3 ～1.2 mg／kg）。两组治疗 24 周时的不良反应发生情况见表1，维生素D 减少包括维生素D 缺乏或减少，以及血液中25－羟基胆钙化醇减少，表2、表3 同；牙齿感染包括牙齿感染或脓肿；血磷升高包括血磷升高和高磷血症。

表1 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.1 Comparison of incidence of adverse reactions in adult patients between the two groups［case（%）］

表2 两组患儿不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.2 Comparison of incidence of adverse reactions in children between the two groups［case（%）］

表3 不同试验中患儿不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions among children in different trials［case（%）］

24 周后，开放标签所有患者都接受皮下注射Burosumab 治疗的试验［17］中，均未发现新的不良反应。

文献［16］中，Burosumab 组和安慰剂组中约6%的患者发生轻、中度过敏反应，无须中止治疗。Burosumab组7%患者因高磷血症［血清磷单次高于5.0 mg／dL 或2 次高于 4.5 mg ／dL（正常值上限）］减小剂量。所有高磷血症患者按推荐用法用量减少剂量的50% ，其中1 例因持续高磷血症需减少第2 次剂量。Burosumab组和安慰剂组约12%患者出现注射部位红斑、皮疹、淤伤、疼痛、瘙痒和血肿，程度较轻，多在注射后1 d 发生，持续 1 ～ 3 d 后，均未干预，基本痊愈。Burosumab 组约12%患者不宁腿综合征（RLS）加重或出现新的轻度或中度RLS，但未导致停药。

5.2 XLH 患儿

IMEL 等［22］的随机对照Ⅲ 期临床试验中，Burosumab组患者非严重不良反应发生率明显高于常规治疗组。详见表2。表中，咳嗽包括咳嗽和排痰性咳嗽；牙脓肿包括牙脓肿、牙齿感染和牙痛；皮疹包括瘙痒性、斑疹性、红斑性、脓疱性及全身性皮疹，表3 同。

CARPENTER 等［19］（试验 1）和 WHYTE 等［20］（试验 2）试验中患儿的不良反应发生情况见表3。表中，注射部位不良反应包括注射部位红斑、瘙痒、肿胀、疼痛、皮疹、淤青、变色、不适、血肿、出血、硬化、黄斑、荨麻疹等；头晕包括病理性头晕和劳累性头晕。

6 小结

针对XLH 患者FGF23 过度表达的特点，Burosumab与FGF23 结合，并抑制其信号转导，增加肾小管重吸收和胃肠道对磷酸盐的吸收，从而提高血清磷浓度，改善骨矿化，减轻疼痛程度，改善佝偻病严重程度和XLH 相关症状，提高患者的生活质量。与现有常规疗法相比，Burosumab 可从根本上解决由于FGF23 过多导致的肾磷酸盐重吸收和活性维生素D 产生障碍。多项临床研究数据证实，Burosumab 疗效明显优于常规治疗，耐受性好，虽不良反应发生率较高，但均为轻度或中度，多不需要干预，仅少数不良反应可能需要调整剂量。Burosumab 若作为一线用药取代常规疗法，仍需进一步的临床试验，并对使用过该药物的现有患者进行长期随访，监测其潜在的长期危险因素和不良反应，并在更大范围内监测其长期安全性和有效性。