何剑萍，程浩

（浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江 杭州 310016）

重症药疹是皮肤科的危重症，皮损广泛伴全身中毒症状和多脏器功能损伤，致死率高。重症药疹包括重症多形红斑型药疹（Steven Johnson syndrome，SJS）、大疱性表皮松解坏死型药疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）、急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalize dexanthematous pustulosis，AGEP）、药物超敏反应综合征（drug hypersensitivity syndrome，DHS）、 剥 脱 性皮炎 型药 疹 （erythrodermic drug eruption，EDE）。本文回顾性分析43例重症药疹患者的临床资料，从致敏药物、潜伏期、临床表现、治疗转归等方面进行探讨，总结规律，为后续重症药疹的预防、治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院皮肤科2009年1月-2019年7月收治的43例重症药疹患者。重症药疹诊断参考文献[1-2]。43例中男27例（62.8%），女16 例（37.2%）；年龄 14-91 岁，平均（53.9±19.9）岁，体质量 38～85kg，平均（60.4±9.7）kg。43 例年龄和体质量数据均符合正态分布。43例中DHS 18例，EDE 12例，TEN 8例，SJS 6例，AGEP 1例，EDE 合并DHS 1例，EDE合并紫癜型药疹（purpuric drug eruption，PDE）1例，AGEP 合并 TEN 1例。

1.2 方法 对43例重症药疹患者的性别、年龄、过敏药物、潜伏期（本次发病前首次接触该药品到出现皮损的时间）、病程、临床特点、辅助检查、治疗转归进行回顾性分析。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料用（±s）表示，采用 t检验；计数资料用百分率表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 致敏患者资料 43例中有1例用药时间不详，1例致敏药物不详，故纳入统计共41例。41例重症药疹者潜伏期（12.78±10.27）天，其中抗癫痫药（19.86±10.42）天，中药/中成药（13.00±6.08）天，抗生素（6.22±8.73）天，生物制剂修美乐（阿达木单抗）潜伏期3天（1例），解热镇痛药潜伏期1小时（仅 1 例），其他（17.73±7.28）天。 41 例中有 3 例为两种重症药疹重叠，故未纳入统计。各型重症药疹的资料详见表1。

表1 38例重症药疹的一般资料[n（%）]

2.2 临床表现 除皮肤损害外，43例重症药疹最常见的临床表现是肝脏损伤、发热和黏膜损伤，最常见的实验室异常是CRP增高和白细胞计数增高。详见表2。

表2 43例重症药疹临床表现及实验室指标[n（%）]

2.3 致敏药物 引起重症药疹的药物分别为：抗生素 9例（20.93%），中成药/中药 4例（9.30%），抗癫痫药7例（16.28%），解热镇痛药 1例（2.33%），多种药物所致者9例（20.93%），致敏药物不详1例（2.33%），其他药物所致者 12例（27.91%），分别是别嘌呤醇 6例（13.95%），埃克替尼 2例（4.65%），柳氮磺吡啶、替莫唑胺、氢氯吡格雷、修美乐各1例（2.33%）。多种药物致敏的9例中抗生素联用4例（9.30%），降压药联合扩血管药 2例（4.65%），抗癫痫药联合中成药、碘剂联合止吐药、中成药联合降压药各1例（2.33%）。重症药疹以抗生素、抗癫痫药和别嘌呤醇为主，并出现生物制剂导致的重症药疹。43例重症药疹与可疑药物关系详见表3、表4。

表3 43例重症药疹与可疑药物的关系[n（%）]

表4 多药联用导致严重药疹的致敏药物分布[n（%）]

2.4 治疗与转归 43例均予补液、抗组胺及对症支持治疗，按泼尼松计，系统使用糖皮质激素（GC）开始剂量（1.49±1.30）mg/kg，总剂量（19.87±18.62）mg/kg。 TEN、AGEP+TEN、DHS、EDE 分别有 6、1、7、1例联合使用人丙种球蛋白 400mg/（kg·d）。所有患者均痊愈，无死亡病例。

3 讨论

重症药疹是严重的药物不良反应，虽然发病率低，但病情进展快、病死率高，临床治疗需谨慎。回顾性分析重症药疹患者的临床资料及治疗过程有助于发现其发生规律、治疗转归，为临床提供参考。

本研究发现致重症药疹最常见的药物依次为抗生素、芳香族抗癫痫药和别嘌呤醇，这与以往的文献报告[3-5]相同。大多数重症药疹的发病机制是小分子药物、人类白细胞抗原（HLA）I类分子和T细胞受体之间相互作用引发的T细胞介导的迟发性超敏反应[5]。卡马西平导致的重症药疹与汉族、东南亚人的遗传易感性密切相关，HLA-B*15:02检测具有100%阴性预测价值，符合筛查成本效益。别嘌呤醇引起的重症药疹与汉族人的遗传易感性密切相关，在东南亚人群中HLA-B*58:01与别嘌呤醇相关的重症药疹阴性预测价值达100%。本研究中，6例别嘌呤醇导致的重症药疹中有2例行HLA基因检测，发现HLA-B*58:01均阳性。值得注意的是，携带特定的HLA风险等位基因是启动免疫发病级联反应的必要但不充分条件[5-6]，须正确判读HLA报告。近年来的研究发现，人类疱疹病毒（HHV）再激活与重症药疹发病相关，特别是HHV-6与DHS相关。在DHS症状出现后2-3周发现EB病毒、巨细胞病毒、HHV-6和HHV-7等多种HHV再激活，这可能与DHS中免疫功能失调特别是调节性T细胞功能失调相关[5]。

本研究重症药疹的临床表现最常见是肝脏损伤、发热和黏膜损伤。DHS高达94.12%患者出现肝损，远高于 SJS、TEN，与文献报道[4，6-7]基本相符。 出现肝损的原因不详，可能与药物、个体和环境因素协同作用有关。目前的文献强调了不同HLA等位基因及其他基因标志物在药疹及药物性肝损发病中的作用，但它们在药疹合并肝损发生机制中的作用仍不明确[6]。本研究中黏膜损伤发生率最高的为SJS及TEN，分别为100%及85.7%。SJS及TEN同属于表皮坏死松解症，属于由T细胞介导的IV型超敏反应。在病灶水疱及皮肤活检标本中发现了CD8+T细胞、带有NK细胞表型的细胞毒性T细胞（NKT细胞）、巨噬细胞和树突状细胞。黏膜损伤最常见累及眼部，亦可见累及口腔、耳鼻喉、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道。

重症药疹治疗较棘手，本研究采用停用可疑药物、对症支持、糖皮质激素、人丙种球蛋白治疗。本组1例EDE采用停用可疑药物及对症支持治疗后仅予甲强龙片8mg，1次/d口服，病情即缓解。目前认为糖皮质激素为一线治疗药物，丙种球蛋白的治疗仍存争议。其他治疗方法包括血液净化[8-9]、生物制剂、免疫抑制剂。生物制剂包括TNF（肿瘤坏死因子）拮抗剂、美泊利单抗（抗IL-5抗体）、奥马珠单抗（抗IgE抗体）。免疫抑制剂包括环孢素A、环磷酰胺[9]。采用生物制剂和免疫抑制剂治疗的报道较少，其疗效和安全性需进一步探讨。

综上所述，临床医生在诊治工作中应对重症药疹保持警惕，注意避免滥用药物，对常见致敏药物应保持警觉，必要时行HLA基因分型检测，以提高用药安全性；关注药物相关内脏、黏膜损伤，积极处理，防治远期并发症；另外，早期足量使用糖皮质激素、必要时联用人丙种球蛋白可达到良好的疗效。