张莹莹，郭绪昆，刘 寅

（天津市胸科医院心内科/天津市心血管病研究所，天津 300222）

冠心病（coronary heart disease）是因冠状动脉粥样硬化造成心脏供血动脉狭窄、供血不足而引起的心肌功能障碍和器质性改变的疾病，其并发症多，病死率高。抗血小板治疗是缺血性心血管疾病治疗的基石，阿司匹林联合血小板P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）在心血管疾病的抗栓治疗中发挥了非常重要的作用，尤其是对高危患者如急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）和接受冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者。目前临床常用的口服P2Y12受体拮抗剂有三种，分别是氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。氯吡格雷是全球范围内应用最为广泛的P2Y12受体拮抗剂，与替格瑞洛和普拉格雷相比，其优势是费用低、出血并发症少，因此更容易为广大医师和患者接受。然而，有研究报道[1]，氯吡格雷应用效果存在个体差异。与氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistence，CR）相关的血小板高反应（high on-treatment platelet reactivity，HPR）的患者PCI术后支架内血栓的风险性增加[2]，而血小板低反应（low on-treatment platelet reactivity，LPR）的患者出血并发症增加[3]。药代动力学的差异对药物疗效的影响逐渐受到重视，因药物代谢过程中关键酶的基因多态性造成患者对抗血小板药物无反应也逐渐被发现[4]，如肝脏细胞色素P450（cytochrome，CYP）2C19 为氯吡格雷药物代谢的限速酶，CYP2C19 等位基因功能缺失（loss-of-function，LOF）造成氯吡格雷在肝脏代谢时活性成分转化减少，抗血小板作用相应降低，最终增加了血栓事件的发生率[5，6]。本文从P2Y12受体拮抗剂的药代动力学特点及在临床实践中的应用情况进行综述。

1 三种常见P2Y12 受体拮抗剂的药代动力学特点

1.1 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，其安全性较好，已取代了第一代噻吩吡啶类药物塞氯匹啶。氯吡格雷是一种非活性的前体药物，经过肝脏CYP 酶系统的两步生物转化才能成为活性代谢产物，其中85%的前体药物在肠道吸收过程中失活，仅有15%的前体药物能成功激活为活性成分。激活的氯吡格雷结合于血小板表面P2Y12受体，阻断了二磷酸腺苷（ADP）与P2Y12受体的结合，起到抗血小板作用。这种结合是不可逆的，因此，氯吡格雷停药后，血小板功能并不能立即恢复。氯吡格雷的抗血小板作用已经得到临床实践的证实，针对冠心病高危患者的研究中发现[7]，阿司匹林联合氯吡格雷的治疗方案能降低短期和长期缺血事件及血栓并发症。因此，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗方案已经成为ACS 和PCI术后患者的标准治疗方案。然而，随着氯吡格雷的广泛应用，氯吡格雷抵抗现象也不断被报道，越来越多的研究显示患者对氯吡格雷的反应存在个体差异[8，9]。氯吡格雷药代动力学的特点造成该药用药的局限性，但目前仍是使用最为广泛的P2Y12受体拮抗剂，对大多数患者耐受性良好。

1.2 普拉格雷 作为第三代噻吩砒啶类药物，普拉格雷和氯吡格雷一样是前体药物，其同样需要肝脏代谢转化所激活，与P2Y12受体也是不可逆结合。与氯吡格雷不同的是，普拉格雷在肠道几乎全部吸收，被水解为硫代内酯，硫代内酯在肝脏经一步转化即可激活，主要转化的肝脏酶系为CYP3A 和CYP2B6，仅有很少的一部分通过CYP2C19 和CYP2C9。因此，与氯吡格雷相比，普拉格雷的吸收和转化更为有效，个体差异小，口服吸收后起效快，抗血小板作效果更加稳定[10]。研究表明[11]，高危ACS 患者PCI 治疗后应用普拉格雷后具有更强的抗栓作用，可进一步降低缺血事件的发生率。但与此同时，出血事件也相应增加[12]。有研究报道[13]，对于低体重（≤60 kg）和高龄（≥75 岁）患者，应用普拉格雷治疗后出血风险高，建议调整剂量应用。总之，普拉格雷的临床应用受到一定限制。

1.3 替格瑞洛 替格瑞洛是第一个可逆结合于血小板P2Y12受体的环戊基三唑嘧啶。经肠道吸后，替格瑞洛可以原型直接结合于血小板P2Y12受体发挥作用，而不需要肝脏代谢激活，而20%～30%的药物可以通过肝脏酶系代谢，代谢产物仍是有活性的药物，与前体药物作用类似，可与P2Y12受体可逆结合，代谢的酶主要是CYP3A4 和XYP3A5。由于药代动力学的特点，与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更迅速，效果更稳定，个体差异小。另外，由于其可逆结合的特点，也使得患者停药后，血小板活性能很快恢复。早期研究报道[14]，替格瑞洛在ACS 患者中能进一步降低缺血事件的发生率。但近期研究报道替格瑞洛可增加出血风险[15]，而且缺血事件发生的风险比与氯吡格雷类似[16]。因此，替格瑞洛的应用争议较多。

2 影响氯吡格雷药代动力学的遗传决定因素

2.1 CYP2C19 基因多态性的影响 大量药物（如氯吡格雷、苯二氮平类药物、抗抑郁药、伏立康唑和一些质子泵抑制剂）是由肝脏中的CYP2C19 酶系统代谢的。与许多其他超家族成员一样，编码CYP2C19 酶的基因具有高度多态性。基于包括全基因组关联研究（GWAS）在内的众多研究，CYP2C19 基因被认为是氯吡格雷反应中个体间变异最重要的遗传决定因素。它位于10 号染色体（10q24.1-q24.3）上，已鉴定出30 多个等位基因[17]，其中CYP2C19*1 等位基因最为普遍，是一种正常的活性等位基因，即野生型。CYP2C19*2～*8 等位基因为LOF 等位基因，即突变型，其中CYP2C19*2 是最常见的LOF 等位基因[17]。CYP2C19 LOF 等位基因的频率存在明显的民族和种族差异。在东亚人群中，CYP2C19*2 和CYP2C19*3的频率远高于欧洲和非洲血统人群[18]。据报道[19]，CYP2C19*2的等位基因频率在白种人和非洲人中约为15%，在亚洲人中为25%～35%。CYP2C19*3～*8 等位基因在欧洲和非洲血统人群中频率较低（＜1%）。CYP2C19*3 等位基因在东亚人群中较为常见，研究发现[20，21]，其对氯吡格雷反应的影响似乎大于CYP2C19*2 等位基因。CYP2C19*17 等位基因源于基因启动子区域的遗传变异，该基因的转录率较高，有助于增强酶活性，因此被称为功能增强（GOF）等位基因[22]。非洲和欧洲血统人群中CYP2C19*17 等位基因的存在显著高于亚洲人群[18]。根据CYP2C19 基因型的分布可以将个体划分为超速代谢型（UMs）、快速代谢型（RMs）、正常代谢型（NMs）、中间代谢型（IMs）、不良代谢型（PMs）[19]。PMs有2 个LOF 等位基因，而IM 有一个LOF 等位基因。*1/*1、*1/*17 和*17/*17 基因型分别代表NM、RM 和UM 表型。据报道[19]，在非洲和欧洲血统人群中PM 表型的发病率为2%～4%，而在东亚人群中发病率为10%～20%。

2.2 其他代谢酶类的影响 除了关键酶CYP2C19，还有其他代谢过程中相关的酶类也对药物的代谢有一定的影响，包括ABCB1、羧酸酯酶1（CES1）、对氧合酶1（PON1）、CYP2C9、CYP3A4、P2Y12 和P1A 基因，也被认为与氯吡格雷抵抗和不良临床预后相关[23]。但有研究显示[24]，尽管预测氯吡格雷反应的其他基因非常多，但只有CYP2C19 与氯吡格雷反应的变化率显著相关，其他基因对其影响较小。

3 氯吡格雷临床治疗策略分析

3.1 标准剂量氯吡格雷治疗 由于现行指南并未考虑到氯吡格雷代谢的个体差异，临床通用的是100 mg阿司匹林+75 mg 氯吡格雷的标准治疗方案。有研究发现[25]，即使携带一个CYP2C19 LOF 等位基因也会导致不良的预后，尤其是支架血栓形成。另有研究结果显示[26]，携带1 个或更多CYP2C19 等位基因与氯吡格雷反应性降低之间存在显著相关性。CYP2C19 LOF 等位基因已被证明在高危亚群（如PCI）或心肌梗死（MI）急性期具有重要意义，而在慢性稳定患者或有房颤等其他适应证患者中，其基因型差异与不良事件的关系并不显著。Sorich MJ 等[27]研究根据使用氯吡格雷的适应证和种族进行分析，结果显示CYP2C19 LOF 等位基因的存在仅在因PCI 适应证而使用氯吡格雷的患者中与不良结果相关；另外，在接受PCI 治疗的白人患者中，这一关联更为微弱，而在亚洲患者中，这一关联更为强烈。

与CYP2C19 LOF 等位基因相反，携带CYP2C19 GOF（即*17）等位基因可以降低缺血性并发症的发生率，但也可能存在更高的出血风险[28,29]。有研究显示[30]，与非携带者相比，CYP2C19*17 GOF等位基因的存在对冠心病患者心血管事件的复发是有保护作用的；相应的，携带CYP2C19*17 等位基因的患者发生出血并发症的风险增加。

3.2 氯吡格雷增量策略 在CYP2C19 LOF 等位基因存在的情况下，有研究[31]将氯吡格雷的剂量从75 mg增加到150 mg 甚至300 mg/d，通过血小板聚集实验观察血小板活性，为了获得与标准75 mg/d 剂量相似的NM 个体抑制血小板聚集的剂量，CYP2C19*2纯合子（PM）个体用药剂量为300 mg/d，CYP2C19*2杂合子（IMs）用药剂量为150 mg/d。因此，为了克服纯合子CYP2C19 LOF 基因型的影响，给药剂量至少是常规氯吡格雷剂量的4 倍[31]。在对稳定性心绞痛患者研究中发现[32]，CYP2C19*2 杂合子（IM）患者，其氯吡格雷的日给药剂量增加至225 mg，才与非LOF 等位基因携带者的日剂量75 mg 达到相似的血小板反应性水平；且在LOF 等位基因纯合子（PM）患者中，300 mg/d 剂量仍未能达到非LOF 等位基因携带者（NM）75 mg/d 剂量所能达到的血小板抑制水平。在携带CYP2C19 LOF 等位基因并进行PCI的患者中，双剂量氯吡格雷治疗(150 mg/d)与标准剂量方案75 mg/d 相比，其治疗效果不显著[33]。另有研究表明[34]，高剂量氯吡格雷治疗并未降低PCI患者CYP2C19*2 携带者的HPR 率。

3.3 换用其他P2Y12受体拮抗剂 与氯吡格雷相比，替格瑞络和普拉格雷具有更稳定的药代动力学，抗血小板作用更强，这种优势可为ACS 患者提供更好的临床预后[35-37]。CYP2C19 LOF 等位基因的存在对普拉格雷和替格瑞洛的药代动力学无明显影响。So DY 等[38]对CYP2C19 LOT 等位基因携带者随机应用氯吡格雷增量策略或换用普拉格雷，结果显示普拉格雷能更好的对抗HPR。另有研究显示[34]，半量替格瑞洛（45 mg Bid）即可达到大剂量氯吡格雷的治疗效果（150 mg Qd）。普拉格雷和替格瑞洛被认为具有相似的药代动力学效力[39]，目前尚不清楚其在CYP2C19 LOF 等位基因携带者中是否存在差异作用。总之，新型抗血小板药物在CYP2C19 LOF 等位基因携带患者中的临床疗效可能优于氯吡格雷。

4 总结

阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的DAPT 治疗方案为PCI术后患者的标准治疗方案，能预防血栓并发症。氯吡格雷是目前应用最广泛的P2Y12受体抑制剂，尽管其临床治疗疗效理想，但大量研究表明多数患者因为个体差异影响了氯吡格雷诱导的抗血小板作用，从而增加了血栓并发症的风险。CYP2C19 LOF 等位基因与HPR 相关，并增加血栓事件发生率，而新型血小板P2Y12受体抑制（普拉格雷、替格瑞洛）不受这些基因型的影响。目前研究数据显示，使用基因测试指导临床决策的个性化抗血小板治疗方法具有更好的疗效，然而尚需要规模随机试验的结果支持，而临床中简便可行、快捷的基因检测技术仍有待完善和普及。