姚传辉， 窦 丹， 徐才钦， 余新波， 王金平， 徐 愿△， 陶庆文△

(1.北京中医药大学， 北京 100029； 2.中日友好医院中医风湿病科，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重点实验室， 北京 100029)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，常出现关节软骨和骨破坏，最终可导致进展性的关节畸形和功能丧失[1]，而延缓骨破坏始终是RA治疗的首要目标和难点。众多名医大家以补肾为基本大法治疗RA，能够显著改善患者症状，延缓骨破坏进展，但目前仍缺乏循证医学评价[2，3]。本研究旨在对补肾法治疗RA的有效性与安全性进行系统评价及Meta分析，以期为中西医协同治疗RA提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索时间为从建库至2021年1月。以“补肾”“温肾”“益肾”“肾虚”“肝肾不足”“肝肾亏虚”“肝肾阴虚”“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎”“尪痹”“随机”为中文检索词。中文数据库以知网为例，检索式如下(主题=类风湿关节炎 OR 主题=类风湿性关节炎 OR 主题=尪痹)AND(主题=补肾OR 主题=益肾 OR 主题=温肾 OR 主题=肾虚 OR 主题=肝肾不足 OR 主题=肝肾亏虚 OR 主题=肝肾阴虚)AND(摘要=随机)(模糊匹配)；以“tonifying kidney”“warming kidney” “kidney deficiency”“deficiency of liver and kidney”“yin deficiency of liver and kidney”“rheumatoid arthritis”“WangBi”“random*”为英文检索词，英文数据库以Pubmed为例，检索策略如下：#1 “Arthritis, Rheumatoid”[Mesh] ；#2 rheumatoid arthritis[Title/Abstract]；#3 “#1 or #2”；#4 (Tonifying the kidney[Title/Abstract]) OR (Warming the kidney[Title/Abstract]) OR (Kidney deficiency[Title/Abstract])；#5 “#3 and #4”；#6 random* [Title/Abstract]；#7 “#3 and #5 and #6”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 补肾法治疗RA的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，且随机方法明确。

1.2.2 研究对象 诊断明确，符合1987年或2009 年美国风湿病学会(american college of rheumatology，ACR)制定的RA分类诊断标准[1]。

1.2.3 对照及干预措施 对照组采用以甲氨蝶呤为基础用药的常规西药治疗，治疗组在对照组基础上加用补肾方药，2组纳入样本数均≥30例，治疗时间均≥12周。

1.2.4 结局指标 1)总有效率：疗效分为显效、有效、改善和无效，主要临床症状及实验室指标改善率≥70%为显效，改善率>50%为有效，改善率≥30%为改善，改善率<30%为无效，总有效率=(显效+有效+改善)/总例数×100%[4]；2)炎性指标：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反应蛋白(c-reactive protein，CRP)；3)骨破坏指标：25羟基维生素D(25 hydroxy vitamin D，25-OH-VD)、破骨细胞分化因子(osteoprotegerin，OPG)、核因子-κB受体激活剂配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)；4)不良反应发生率。

1.3 排除标准

非随机对照试验；文献干预措施不符；文献数据明显错误；文献存在重复发表；文献全文无法获取。

1.4 文献筛选及数据提取

文献管理使用 NoteExpress软件，通过Excel表格进行数据提取。由2名研究员严格按照纳排标准独立筛选文献，并对题目、第一作者、发表时间、随机方法、样本量、干预周期、干预措施、结局指标等临床资料提取与录入，交叉核对后若存在分歧则由第三方协助解决[5]。

1.5 质量评价

对纳入研究运用Cochrane手册推荐的偏倚风险评估工具进行方法学质量评价[5]。

1.6 统计学方法

Meta分析使用RevMan5.3软件，二分类变量采用危险度比(relative risk，RR)，连续变量若结局指标单位相同则采用均数±标准差(mean difference，MD)，若单位不同则采用标准化均数差(standard mean difference，SMD)，计算95%置信区间(confidence interval，CI)作为统计量[6]。异质性分析采用x2检验，若(I2<50%，P>0.1)则无明显组间异质性，选用固定效应模型(fixed effect model)进行Meta分析；若(I2≥50%，P≤0.1)则表明，组间存在较大异质性，利用亚组分析、敏感性分析等寻找异质性来源，如无法消除异质性则选用随机效应模型(random effect model)进行Meta分析[4]，使用漏斗图进行发表偏倚分析(n>20)。

2 结果

2.1 文献检索结果

图1示，共检索文献1099篇，剔除重复文献581篇，经过阅读标题和摘要排除396篇；通过阅读全文，再次排除对照不合理、样本量过少、干预时间过短等文献99篇，最终纳入文献23篇[7-29]。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

表1示，共纳入23篇文献，总计2338例患者，其中治疗组1219例，对照组1119例。

表1 纳入文献基本特征比较

2.3 纳入文献的质量评价

图2示，23个研究均为RCT研究，且均明确提及随机方法(随机数字表法或计算机随机)，1个研究[15]提及分配隐藏方案，1个研究使用单盲[20]，余下研究未使用盲法；7个研究[10,13,15,20,22,26,28]详细记录了脱落情况；纳入研究无选择性结局报告；无其他偏倚。

图2 纳入文献质量评价图

2．4 Meta分析结果

2.4.1 补肾法治疗RA有效率分析 图3示，23个研究[7-29]均分析了补肾方药对RA的有效率，异质性检验(P= 0.87，I2= 0%)，上述研究无明显异质性，使用固定效应模型分析。图4结果示，治疗组对RA的有效率明显优于对照组[RR= 1．22，95%CI(1.18，1.27)，P<0.00001]，组间比较差异有统计学意义。该指标漏斗图显示图形对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。

图3 补肾法治疗RA有效率的Meta分析森林图

图4 补肾法治疗RA有效率漏斗图

2.4.2 补肾法对RA炎性指标的影响 图5示，19个研究[7-10,12-14,17-25,27-29]分析了治疗前后ESR的变化，异质性检验(P<0.00001，I2= 84%)，上述研究存在较大异质性，逐一排除各纳入研究，异质性检验无明显变化，故使用随机效应模型。结果显示，治疗组较对照组可明显降低RA患者 ESR[MD =-7.31，95% CI(-9.03，-5.58)，P<0.00001]水平，组间比较差异有统计学意义。18个研究[7-10,12-14,18-25,27-29]分析了治疗前后CRP的变化，异致性检验(P<0.00001，I2= 94%)，上述研究存在较大的异质性，逐一排除各纳入研究，异质性检验无明显变化，故使用随机效应模型。图6结果示，治疗组较对照组可明显降低RA患者CRP[MD=-5.92，95% CI(-7.47，-4.37)，P<0.00001]水平，组间比较差异有统计学意义。

图5 补肾法对RA患者ESR影响的Meta分析森林图

图6 补肾法对RA患者CRP影响的Meta分析森林图

2.4.3 补肾法对RA骨破坏指标的影响 图7图9示，4个研究[7，8,11，12]分析了治疗前后25-OH-VD的变化，异质性检验(P<0.00001，I2= 90%)，上述研究存在较大异质性，使用随机效应模型分析，结果显示，治疗组较对照组可显著改善RA患者25-OH-VD水平[SMD=0.74，95% CI(0.17，1.31)，P=0.01]，组间比较差异有统计学意义。共有2个研究[16,26]分析了治疗前后血清OPG的变化，异质性检验(P<0.00001，I2= 94%)，上述研究存在较大异质性，使用随机效应模型分析，结果显示，2组无明显差异[MD=28.24，95% CI(-2.05，58.52)，P=0.07],尚不能确定治疗组改善血清OPG水平优于对照组。共有2个研究[16,26]分析了治疗前后血清RANKL的变化，异质性检验(P<0.00001，I2= 99%)，上述研究存在较大异质性，使用随机效应模型分析，结果显示，2组无明显差异[MD=-44.42，95% CI(-127.89，39.06)，P=0.30],尚不能确定治疗组改善血清RANKL水平优于对照组。

图8 补肾法对RA血清OPG影响的Meta分析森林图

图9 补肾法对RA血清RANKL影响的Meta分析森林图

2.4.4 补肾法治疗RA不良反应发生率分析 图10示，15个研究[7,9-11,13,15,17,20-23,25，26,28，29]分析了不良反应发生情况，合并分析显示上述研究无明显异质性(P= 0.51，I2= 0%)，使用固定效应模型，结果显示，治疗组不良反应发生率明显低于对照组[RR= 0.43，95% CI(0．33，0.54)，P<0.00001]，组间比较差异有统计学意义。

图10 补肾法治疗RA不良反应发生率的Meta分析森林图

3 讨论

RA属于中医学“尪痹”范畴，其病机为肾气素亏，外受风寒湿热之气邪气内伏再感而发，或直侵入肾入骨发为尪痹[30]。作为临床生物学标志物，CRP和ESR常用于评估RA患者的一般炎症状态，是监测疾病活动、判断关节损伤预后的有用标志[31，32]。25-OH-VD可以促进钙盐沉积、骨钙循环[33]。

本次系统评价主要研究补肾方药治疗RA的有效性、安全性及对ESR、CRP、25-OH-VD、血清OPG、血清RANKL水平的影响。结果显示，在甲氨蝶呤治疗的基础上联合补肾方药，能显著提高有效率，降低ESR、CRP，提高25-OH-VD水平，然而在血清OPG、RANKL方面无明显差异。这可能与纳入文献数量过少有关。在不良反应方面，治疗组前三位分别为胃肠道反应、肝功能异常、皮疹，对照组前三位为胃肠道反应、肝功能异常、白细胞下降，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，表明补肾方药耐受性较好，临床应用具有较高的安全性，充分显示了补肾法在RA治疗中的优势与可行性。

本研究存在高质量文献较少、补肾法评价RA骨破坏方向的研究仍处于起步阶段，临床试验过少且评价指标不一等局限性；所纳入的研究虽都运用补肾法，但用药方面仍有区别，对结果可能存在一定的影响。后期仍有待于更多高质量、大样本、多中心的临床试验，进一步支持与完善本研究的结局。