封丛鹏

摘 要 依匹哌唑是一种多巴胺和5-羟色胺活性调节剂，非典型抗精神病药物，可作为辅助药物用于重度抑郁症的辅助治疗，也可以用于成人精神分裂症的治疗。本文对依匹哌唑及其关键中间体的合成方法作了详细阐述，并评估了依匹哌唑关键中间体7-羟基喹啉-（1H）-2-酮和4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩的相关合成工艺，为依匹哌唑的合成及工业化生产提供借鉴。

关键词 依匹哌唑 7-羟基喹啉-（1H）-2-酮 4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩

中图分类号：O626.12； O626.323 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）17-0070-06

Progress in the synthesis of brexpiprazole and its key intermediates

FENG Congpeng

（Shanghai Aoqi Pharmaceutical Technology Co.， Ltd.， Shanghai 200131， China）

ABSTRACT Brexpiprazole， that may be a dopamine and 5-hydroxytryptamine activity regulator and atypical antipsychotics， can be used as adjuvant drugs in the adjuvant treatment of severe depression and can also be used in the treatment of adult schizophrenia. In this article， the synthetic routes of brexpiprazole and its key intermediates are described in detail. The related synthetic processes of 7-hydroxyquinoline -（1H） -2-one and 4-（1-piperazinyl）benzo[b]thiophene are evaluated， hopefully to provide reference for the synthesis of brexpiprazole and its industrial application.

KEy WORDS brexpiprazole； 7-hydroxyquinoline-（1H）-2-one； 4-（1-piperazinyl）benzo[b]thiophene

随着世界经济的不断发展，人民生活不断提高，节奏越来越快，人们的生活压力、心理压力也逐渐增大，精神类疾病发病率伴随社会经济发展逐年上升，精神分裂症国内患病率高达6.55‰。世界卫生组织预估世界范围内精神疾病患病率约为5%左右，其中抑郁障碍占比很高，重度抑郁也将成为死亡和疾病的第二大病因[1]。因此，精神藥物治疗在临床医学领域迅速发展，同时伴随着新型抗精神疾病药物的不断问世。

新型抗精神病药物依匹哌唑（brexpiprazole）是丹麦灵北制药与日本大塚制药株式会社联合研发的，于2015年7月经美国FDA批准上市，主要在欧洲、亚洲、北美、澳大利亚、土耳其和埃及销售[2]。自上市后，全球销售额逐年递增，预测未来几年销售额仍会以每年约10%的速度增长。

继抗精神病畅销药物——阿立哌唑之后，依匹哌唑被认为是用于精神分裂症成人患者治疗和重度抑郁症成人患者辅助治疗的另一重磅品种，其主要作用机制尚不清楚，可能是通过调节多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂活性来实现的，其口服给药后主要通过胃肠吸收，具有超过72 h的半衰期，无致畸、无致突变作用，对生殖能力也没有影响，常见不良反应为体重增加和内在的坐立不安，相比其他治疗精神疾病的药物有更好的疗效和耐受性，不良反应轻微。另外，依匹哌唑用于治疗阿尔兹海默症相关的躁动和创伤后应激障碍等临床应用尚处于研究阶段[3-6]。

依匹哌唑（1）化学名为7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪）丁氧基]-2（1H）-喹啉酮，商品名为Rexulit，CAS登记号为913611-97-9。本文主要对合成1及其关键中间体的化学方法及相关的重要工艺条件进行综述。采用逆合成分析法可知，1是由关键中间体7-羟基喹啉-（1H）-2-酮（2）和4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩（3），通过正丁基连接的（图1）。

本文根据逆合成分析结果，对合成1及其关键中间体的化学方法及其关键工艺条件进行综述，旨在为1及其关键中间体的工业化生产提供思路。

1 关键中间体2的制备

1.1 路线一：以肉桂酸为起始原料

以肉桂酸为起始原料，经氯化反应制得肉桂酰氯，再与化合物间氨基苯酚反应得N-（3-羟基苯基）-肉桂酰胺，再经过环合得2。此路线使用毒性较高的氯化亚砜作为氯化试剂，不适应工业化生产[7-8]。后续经过优化路线，以肉桂酸为起始原料，在卡特缩合剂（BOP）的作用下，直接与原辅料间氨基苯酚反应得N-（3-羟基苯基）-肉桂酰胺，再经过环合得2（图2）。此合成路线使用价格昂贵的缩合试剂，生产成本较高[9]。

④2與4-溴丁醇经亲核取代得7-（4-羟基丁氧基）喹啉-2（1H）-酮（9），与甲磺酰氯反应制得4 -[（2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基）氧基]丁基甲磺酸酯（10），再与3缩合得1（图9）。相比较2与1-氯-4-溴丁烷反应得4的合成路线[11，26]，该路线长，会降低总收率，且增加生产成本。

⑤2与1-氯-4-溴丁烷经亲核取代得4，再与3缩合得1（图9）。此路线简单，步骤少，易操作，收率高，易于工业化生产[27]。

以上五种合成方法（图9），综合评价方法⑤最优，路线短，易操作，成本低。

3.2 以7-羟基-3，4-二氢喹啉-（1H）-2-酮（13）为起始原料

以13为起始原料经过缩合反应，氧化反应得到4-[（2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基）氧基]丁醛（15），与中间体3经取代反应制备7-（4-（4-（苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮（16），再经氧化制备1（图10）。另一方法是以13与1，4-二溴丁烷亲和取代制得7-（4-溴丁氧基） -3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮（14），再与3缩合得16，然后在DDQ体系中反应得1（图10）。这两种合成路线中起始原料13过于昂贵，步骤多，生产成本高，且使用DDQ脱氢，反应条件要求高，故不易于工业生产[28-29]。

4 总结与展望

综上所述，笔者认为以化合物3-甲氧基苯胺作为起始原料与化合物3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应生成3，3-二甲氧基-N-（3-甲氧基苯基）丙酰胺，然后在五氧化二磷、硫酸体系中生成2。以化合物3-氨基苯硫酚作为起始原料，与2-溴-1，1-二甲氧基乙烷亲核反应生成3-[（2，2-二甲氧基乙基）硫基]苯胺，然后环合反应，亲电取代反应制得3。2与1-氯-4-溴丁烷经亲核取代得4，然后与3经缩合反应制得1（图11）。该合成路线原辅料简单易得，反应操作简单，总收率高，比较利于工业化大生产[11]。

近些年来1及其关键中间体的合成研究发展迅速，方法较多，本文总结了近些年来国内外关于1及其关键中间体的相关研究工作，希望能对1及其关键中间体的合成研究及工业化生产提供借鉴。

参考文献

[1] 温爱萍， 王彩宁， 张秀芬. 抑郁症的诊断和治疗[J]. 山西医药杂志， 2016， 45（12）： 1419-1421.

[2] 陈本川. 治疗精神分裂症与重度抑郁症辅助用药——依匹哌唑（Brexpiprazole）[J]. 世界新药信息， 2016， 35（1）： 110-113.

[3] Thase ME， Youakim JM， Skuban A， et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants： a phase 3， randomized， double-blind study[J]. J Clin Psychiatry， 2015， 76（9）： 1232-1240.

[4] Porsteinsson AP， Antonsdottir IM. An update on the advancements in the treatment of agitation in Alzheimers disease[J]. Expert Opin Pharmacother， 2017， 18（6）： 611-620.

[5] 房舒舒， 曹国颖. 新型多靶点抗精神病药依匹哌唑的研究进展[J]. 中国药房， 2017， 28（29）： 4174-4176.

[6] 姜文凤， 翟金国， 赵婧平. 依匹哌唑的研究现状[J]. 中国临床药理学杂志， 2019， 35（13）： 1402-1405.

[7] 赵爱明， 倪秋洋. 依匹哌唑中间体7-羟基喹啉-（1H）-2-酮的合成[J]. 精细石油化工， 2017， 34（2）： 55-58.

[8] 王平， 周淑晶. 依匹哌唑合成线路图解[J]. 中国药物化学杂志， 2018， 28（2）： 164-167.

[9] Shi ZH， Li NG， Shi QP， et al. Synthesis and structure： activity relationship analysis of caffeic acid amides as selective matrix metalloproteinase inhibitions[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2013， 23（5）： 1206-1211.

[10] Desireddy NR， Bhimireddy KR， Chapala K. An innovative approach for the synthesis of 7-hydroxyquinolin-2（1H）-one： a key intermediate of brexpiprazole[J]. Asian J Chem， 2018， 30（4）： 834-836.

[11] 王平. 依匹哌唑的合成研究[D]. 佳木斯： 佳木斯大学， 2018.

[12] Chen YL， Wang TC， Fang K C， et al. Synthesis of certain quinolin-2（1H）-one α-methylene-γ-butyeolactones as potential antiplatelet agents[J]. Heterocycles， 1999， 50（1）： 453-462.

[13] Abd EI-Aal RM， Koraierm AIM. Synthesis， absorption spectra studies and biological activity of some novel conjugated dyes[J]. J Chinese Chem Soc， 2000， 47： 389-395.

[14] 吴逸冰， 侯华萃， 凌飞， 等. 依匹哌唑的合成研究进展[J].合成化学， 2018， 26（6）： 462-468.

[15] 新滨光一， 宇积尚登， 曾田正博， 等. 制造苯并[b]噻吩化合物的方法： CN103717587 A [P]. 2014-04-09.

[16] Sravanth K， Saikat S， Srinivas O. Delineating an alternate convergent synthesis of brexpiprazole： a novel use of commercial 6，7-dihydrobenzo[b]thiophen-4（5H）-one as precursor to an efficacious Buchwald-Hartwig amination step[J]. J Chem Sci， 2018， 130（72）： 1-10.

[17] Wu CH， Chen WM， Jiang DH， et al. An improved synthesis of 4-（1-piperazinyl）benzo[b]thiophenedihydrochloride[J]. Org Process Res Dev， 2015， 19（4）： 555-558.

[18] Masahiro M， Masamichi S， Koichi T， et al. Safe and efficient decarboxylation process： a practical synthetic route to 4-chlorobenzo[b]thiophene[J]. Org Process Res Dev， 2016， 20（1）： 86-89.

[19] 徐奎， 陶俊鈺， 刘经星. 一种依匹哌唑新的制备方法： CN105399736A[P]. 2016-01-07.

[20] 卢山， 陈景润， 张传涛. 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法： CN109988162A[P]. 2017-12-29.

[21] 吴逸冰. 依匹哌唑及头孢布烯中间体的合成工艺研究[D].杭州： 浙江工业大学， 2017.

[22] Lee CY， Huang ST， Wang HC， et al. Processes for preparing brexpiprazole： WO2017078621[P]. 2017-05-11.

[23] Tyagi R， Singh H， Singh J， et al. Identification， synthesis， and control of process-related impurities in the antipsychotic drug substance brexpiprazole[J]. Org Process Res Dev， 2018， 22（11）： 1471-1480.

[24] Chen WM， Suo J， Liu YJ， et al. Industry-oriented route evaluation and process optimization for the preparation of brexpiprazole[J]. Org Process Res Dev， 2019， 23（5）： 852-857.

[25] 郑永勇， 金华， 周峰， 等. 依匹哌唑的制备方法： CN105440026A[P]. 2015-12-04.

[26] 徐奎， 陶俊钰， 刘经星. 一种依匹哌唑新的制备方法： CN105399736A[P]. 2016-03-16.

[27] 张耀春， 王兵， 院兴， 等. 一种制备依匹哌唑的方法： CN 201510177351[P]. 2015-04-15.

[28] 胡清文， 李乐祥， 曹燕. 7-（4-（4-（苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2（1H）-喹啉酮的制备方法： CN104447723A[P]. 2015-03-25.

[29] 罗绪， 付廷印， 张华娇， 等. 一种依匹哌唑的制备方法： CN104829602A[P]. 2015-08-12.