季进锋，许春明，张慧，施永杰，季从飞，卫国华，顾寄树，倪雪娇，杨洋，石磊

(江苏省南通大学附属肿瘤医院，江苏 南通 226361)

肺癌是目前世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]，非小细胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的最常见病理类型[2]，因其具有高侵袭性、易转移特点，大多数患者初诊已失去手术机会，而晚期NSCLC的五年生存率仅约5%[3]。晚期NSCLC全身治疗以化疗、分子靶向治疗、免疫治疗为主。而多线化疗失败后、驱动基因阴性、驱动基因阳性靶向药物耐药后、PD-L1低表达患者的治疗存在一定的瓶颈。对于此类患者，抗血管生成药物治疗成为研究热点。安罗替尼(Anlotinib)作为新型小分子多靶点酪氨酸酶受体抑制剂[4]，是目前唯一被批准用于NSCLC三线治疗的抗血管生成药物[5]，较安慰剂延长4.0个月的无进展生存期(PFS)和3.3个月的总生存期(OS)。然而其有限时间内的耐药发生及高血压、手足综合征、出血等不良反应影响了临床疗效及依从性。

近年来，中西医结合治疗协同抗肿瘤作用及机制一直是研究的热点，中药的多成分、多靶点抗肿瘤机制成为中药临床治疗的优势。有研究[6]证实，中医药联合靶向治疗，能增强靶向药的疗效，减轻副作用，中药单药及复方具有抗肿瘤血管生成、氧化还原调节功能。本研究运用基于“扶正抗癌”为指导思想的中药补康灵方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌，取得良好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料

收集2018年10月—2020年3月江苏省南通大学附属肿瘤医院收治的晚期NSCLC患者64例，采用随机数字表法分为两组各32例，随访至2020年8月31日。观察组男18例，女14例，年龄42～72岁，平均(57.31±9.043)岁，其中肺腺癌23例，肺鳞癌9例。对照组32例，男17例，女15例，年龄40～73岁，平均(58.78±8.015)岁，其中肺腺癌24例，肺鳞癌8例。两组病例的年龄、性别、分期、病理类型及KPS评分等基线资料差异无统计学意义，具备可比性(P>0.05)，见表1。本研究通过南通市肿瘤医院伦理委员会批准。

表1 两组晚期NSCLC患者一般基线资料比较

1.1.2 诊断标准

入组病例均有明确的病理诊断及影像学检查，根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2018.V1》收录的AJCC第八版肺癌分期标准[7]临床分为ⅢB、ⅢC及Ⅳ期。

1.1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②年龄18～75岁，性别不限；③KPS功能状态评分≥70分，预计生存期≥3个月；④所有患者既往至少接受过2种系统化疗，其中EGFR、ALK、ROS1驱动基因阳性患者既往接受过标准靶向药物治疗；⑤明确研究目的并签署知情同意书。

1.1.4 排除标准

①合并脏器功能不全者；②存在高血压经常规治疗血压未良好控制者；③凝血功能障碍者；④中央型肺鳞癌及存在高出血风险者。

1.2 研究方法

1.2.1 对照组治疗方法

对照组32例患者接受盐酸安罗替尼胶囊单药治疗(规格12 mg/粒，CTTQ，国药准字H20180004)，12 mg/d，早餐前口服，连续口服14 d，停药7 d，21 d为1个疗程。治疗观察期间如出现漏服并且超时>12 h时则不再补服。根据《美国国家癌症研究所常见药物毒性反应分级标准(NCI-CTCAE v4.0)》记录患者不良反应。根据《盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌专家共识》[8]对不良反应进行规范化干预。

1.2.2 观察组治疗方法

观察组32例安罗替尼治疗方法同对照组，在此基础上同时给予口服中药补康灵方。补康灵方组方药物：党参20 g，黄芪20 g，丹参15 g，川芎10 g，白术10 g，茯苓10 g，白芍10 g，何首乌10 g，熟地黄15 g，当归15 g，红花5 g，枸杞子10 g，山药15 g，泽泻10 g，并随症加减：咳甚者加杏仁10 g，川贝母5 g，白芥子5 g；咳痰清稀者加半夏15 g，陈皮10 g，甘草10 g；纳差者加焦神曲10 g、焦麦芽10 g、焦山楂10 g，鸡内金10 g。由江苏省南通大学附属肿瘤医院中药房凭处方开具，日1剂水煎300 mL，分2顿口服。

两组均连续治疗并观察2个疗程，6周后评价疗效。两组继续随访至中位无进展生存时间(PFS)，即至疾病进展或者死亡。

1.2.3 观察指标

①无进展生存时间(PFS)：从患者观察开始到疾病进展或者死亡之间的时间。②客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)：ORR=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)，DCR=CR+PR+稳定率(SD)。③血清血管内皮生长因子(VEGF)、血浆硫氧还蛋白还原酶(TrxR)：治疗前后于空腹抽取外周静脉血3 mL，3 000 r/min离心3 min分离血清，采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行血清VEGF检测；抗凝标本3 000 r/min离心10 min分离出血浆，采用ELISA法进行血浆TrxR检测。④生活质量评分：采用EORTC生命质量测定量表QOL-C30，包括功能、健康状况、症状领域，内容包括躯体、角色、情绪、认知和社会功能，以及总体健康水平及食欲、疼痛等症状评分，计算标化分共60分，得分高低表示功能的好差；⑤中医症候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]积分标准，拟定晚期NSCLC各证型的辨证积分，按症状的轻重程度评分：轻度为1分，中度2分，重度3分，所有主症及次症积分之和作为中医证候积分。⑥不良反应发生率：包括高血压、手足皮肤反应、出血、肝功能损伤、蛋白尿、乏力、腹泻。

1.2.4 疗效判定

采用实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)[10]进行近期疗效评价，目标病灶疗效评价标准：(1)完全缓解(CR)：全部病灶消失，维持4周，无新病灶出现；(2)部分缓解(PR)：病灶缩小≥30%，维持4周，无新病灶出现；(3)病情稳定(SD)：缩小未达PR或增大未达PD；(4)病情恶化(PD)：病灶增大≥20%且其总和绝对值增加≥5 mm或出现新病灶。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组无进展生存时间(PFS)比较

观察组中位PFS：5.6月(95%CI，4.878～6.322)，对照组中位PFS：4.2月(95%CI，3.111～5.289)。观察组中位PFS较对照组延长1.4个月，但经Log-rank比较，两组χ2=1.844，P=0.174，差异无统计学意义，见图1。

2.2 两组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)比较

两组治疗后按照疗效判断标准，ORR、DCR观察组略高于对照组(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组血清VEGF、血浆TrxR比较

两组治疗前后VEGF、TrxR相似 (P>0.05)，两组VEGF、TrxR观察期末均低于治疗前(P<0.05)，观察期末观察组VEGF、TrxR低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 两组生活质量评分(QOL)比较

两组QOL评分治疗前基线相似(P>0.05)；两组QOL评分观察期末均显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.01)，见表4。

2.5 两组中医证候积分比较

两组患者中医证候积分治疗前基线相似 (P>0.05)；观察期末组内比较中医证候积分明显下降(P<0.01)，组间比较中医证候积分观察组低于对照组(P<0.05)，见表5。

2.6 两组不良反应发生率比较

观察组与对照组出现的不良反应比较，其中高血压(34.4%比59.4%)、手足综合征(21.9%比46.9%)、乏力(28.1%比53.1%)、腹泻(12.5%比34.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)；出血(6.3%比9.4%)、肝功能损伤(6.3%比3.1%)、蛋白尿(18.8%比21.9%)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

图1 两组PFS生存曲线比较

表2 两组晚期NSCLC患者ORR、DCR比较[例(%)]

表3 两组晚期NSCLC患者VEGF、TrxR比较

表4 两组晚期NSCLC患者生活质量评分(QOL)比较(分，

表5 两组晚期NSCLC患者中医证候积分比较(分，

表6 两组晚期NSCLC患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

NSCLC是肺癌最常见的病理类型，具有高增殖性、高侵袭迁移性的特点[11]，大部分患者确诊时已处于中晚期。抗血管生成药物治疗是中晚期NSCLC的推荐治疗方法之一。安罗替尼是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸酶受体抑制剂，其高度选择性抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维生长因子受体、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、C-Kit原癌基因等多靶点，阻断其下游的信号传导，具有抗肿瘤血管再生和抑制肿瘤细胞增殖的作用[12]。当前NSCLC 患者诊疗策略当中一线治疗与二线治疗已经逐步规范，以化疗、靶向、免疫治疗为主的标准治疗方案有效地延长了患者生存期，使得更多患者有机会进入到接受三线安罗替尼治疗的阶段[13]。但是安罗替尼有限的PFS、OS，以及不良反应成为多线治疗后的患者面对的一个困境。

抗血管生成及氧化还原调节机制是抗肿瘤机制之一，能够对此机制中肿瘤预警、诊断、治疗和预后评估的血液肿瘤标志物对于临床诊疗的过程具有指导性意义。NSCLC临床常用的肿瘤标志物有CEA、CYFRA21-1、SCC等，但这些标志物并无特异性。而有研究表明[14]，对于反应肿瘤血管内皮生长及氧化还原防御调节功能的血液VEGF、TrxR的表达水平与肿瘤的发生、发展与患者的生存期存在一定的联系，可以作为判断NSCLC预后的指标。VEGF能够与VEGFR相结合诱导下游信号通路的转导，促进血管内皮细胞的增殖和新生血管的形成。姚益等研究表明[15]，VEGF的表达与生存期密切相关，其参与了NSCLC的恶性进展，所表达水平的高低可提示预后及病情变化。TrxR在机体氧化还原调节和抗氧化防御过程起重要作用，并可影响到肿瘤细胞的生长和血管生成[16]。TrxR通过对Trx的还原作用促进肿瘤细胞生长，抑制肿瘤细胞程度性死亡[17]。有研究表明[18]TrxR活性表达与肺癌密切相关，TrxR的活性与肺癌细胞增殖呈正相关。因此血液VEGF及TrxR的表达的水平可反应肿瘤疗效监测及作用机制的一个潜在的分子标志物。本研究结果显示补康灵方联合治疗组对于VEGF及TrxR的表达均较对照组明显降低，表明了补康灵方对于安罗替尼的抗肿瘤的协同趋势可能是与调节肿瘤新生血管内皮生成及机体氧化还原调节机制具有相关性。

中西医结合作为晚期NSCLC的综合治疗策略组成之一，中药的减毒增效作用被广泛认可，而其扶正抗癌的作用机制一直是目前的研究热点[19]。中医认为“正气存内，邪不可干”，肺癌的发病外因与内因俱有，以内因为主[20]。肺癌病位在肺，病性总属本虚标实，因虚而得病，因虚而致实，全身属虚，局部属实。本虚以阴虚，气阴两虚多见，标实以气阻、瘀血、痰浊、癌毒为主,其中瘀、毒、痰、虚作为肺癌的主要致病因素贯穿始终[21]。因此，基于中医“扶正祛邪”思想的中医辨证论治是晚期肺癌治疗的主要指导思想[22]。中药补康灵方是江苏省南通大学附属肿瘤医院经验方，组方基于益气养阴、扶正抗癌治法，方中党参、黄芪、白术、茯苓健脾补肺益气；熟地黄、当归、白芍补血滋阴、益精填髓；川芎、丹参调畅气机、活血化瘀；何首乌、枸杞、黄精补气养阴、健脾润肺，全方共奏益气扶正、活血化瘀之功效。前期临床研究表明补康灵方具有调节机体免疫、减轻化疗反应、改善生活质量的功效；动物实验证实其具有一定的抑瘤作用，并与下调VEGF、Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达有相关性。有研究证实[23]，中药单药及复方具有抗肿瘤血管生成、氧化还原调节功能。许成勇等[24]研究表明，黄芪、莪术等中药具有抗肿瘤生长及转移作用，其机制部分是在于抑制血管生成新生。亦有研究[25]表明，人参、郁金、薏苡仁等中药提取物联合西药治疗具有协同抗肿瘤血管生成、减轻毒副反应的作用。

本研究结果显示，补康灵方联合安罗替尼治疗晚期NSCL，观察组中位PFS较对照组延长1.4个月(5.6月比4.2月)，ORR、DCR观察组高于对照组(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差异无统计学意义(P>0.05)；血清VEGF、血浆TrxR观察组较对照组下降明显(P<0.05)；生活质量QOL评分观察组QOL评分显著高于对照组(P<0.01)；中医证候积分观察组低于对照组(P<0.01)；高血压、手足综合征、乏力及腹泻的发生率观察组低于对照组(P<0.05)；出血、肝功能损伤、蛋白尿的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。研究结果提示补康灵方联合安罗替尼治疗具有一定的协同疗效，因存在样本量不足的缺陷，虽然研究结果已经显示出延长PFS及提高ORR、DCR的趋势，但是差异尚未达到统计学意义。研究结果进一步提示了补康灵方在降低血清VEGF、TrxR表达水平，提高生活质量，改善中医证候积分，减少高血压、手足综合征、乏力及腹泻的不良反应发生率等方面显示出了明显优势。提示联合使用产生的协同疗效趋势可能与抑制肿瘤新生血管、改善机体氧化还原调节功能相关。补康灵方联合治疗可作为晚期NSCLC多线综合治疗的策略之一，值得临床推广应用。但补康灵方联合安罗替尼抗血管生成靶向治疗在延长PFS、OS等方面的疗效及其机制有待进一步大样本的临床研究及基础实验证实。