朱鲜 马元康 束佳鑫

摘要：冠心病是内科循环系统中最常见的疾病，其发病机制主要是由于冠状动脉器质性狭窄或阻塞所引起的冠脉血流量不能满足心肌代谢所需，进而导致心肌缺血缺氧甚至坏死。目前临床治疗冠心病多在抗血小板基础之上联合应用抗凝类药物，从而降低冠心病患者的发生率。近些年来，随着医疗技术和药学研究的迅速发展，多种新型口服抗凝药被广泛应用于冠心病，尤其是急性冠脉综合征及非瓣膜性心房颤动的治疗之中。但是，冠心病患者通过服用这些抗凝药物极易造成其凝血功能发生异常，导致患者出血事件发生比例异常升高，因此需要提高对冠心病患者临床治疗的有效性和安全性。就当前新型口服抗凝药物对冠心病患者治疗的相关研究文献进行综合研究，评价达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等药物治疗效果及安全性，以便于为临床治疗方案的制定提供参考。

关键词：新型口服抗凝药；冠心病；达比加群酯；利伐沙班；阿哌沙班

中图分类号：R543.6文献标志码：A

目前，心血管疾病是导致全人类因疾病死亡的主要原因，而冠心病是临床上最常见的心血管疾病，冠心病最主要的后遗症为血栓事件，如脑血管意外和心肌梗死，其血栓起始于冠状动脉粥样硬化，同时大多数人还会合并有心房颤动，且这部分患者比例在逐渐提升。而临床上通常使用抗凝药物治疗此类患者，其中维生素K拮抗剂华法林是最常用的，但是近年来新型口服抗凝药使用比例逐渐上升。新型口服抗凝药亦称直接口服抗凝药（NOACs），与传统华法林有所不同，新型药物主要针对凝血Ⅱa因子与Ⅹa因子进行调节，从而改善临床症状，Ⅱa因子制剂中常用药物为达比加群酯，Ⅹa因子抑制药物主要包括利伐沙班、阿哌沙班，上述多种药物均具有在达到抗凝目的同时，提高了用药安全性、降低了出血风险、血栓栓塞及主要不良心脏事件（如复发性心绞痛、严重心律失常、冠心病死亡等）发生率的优势等[1]。本论述就冠心病患者治疗中使用的某些药物，主要为新型口服抗凝剂，评价达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等药物治疗效果及安全性，从而预防冠心病患者发生心肌缺血事件及血栓疾病，为临床相关治疗方案提供参考。

1新型口服抗凝药在冠心病中的应用

1.1新型口服抗凝药在急性冠脉综合征的应用

急性冠状动脉综合征（ACS）高发于老年群体、绝经后女性、吸烟者、高血压、糖尿病、高脂血症患者和肥胖人群中，死亡率较高[2-3]。治疗方案有多种，如双重抗血小板治疗（DAPT，即阿司匹林与P2Y12抑制剂氯吡格雷联合用药）或者是在抗凝的基础上联合DAPT进行三联治疗或者是在抗凝的基础上来联合单一抗血小板药物进行双联治疗[4]。临床实践中，维生素K拮抗剂华法林联合DAPT治疗较为常用[5]，但是近些年来，随着新型口服抗凝药的抗凝效果及安全性的不断提高，其应用范围日益广泛，治疗模式也逐渐倾向双联治疗。其中，Ⅱa因子制剂中常用药物为达比加群酯，该药物通过口服进入患者体内后，能够直接起到抗凝效果，对于非瓣膜性房颤、全身栓塞类疾病亦起到了预防效果[6-7]。达比加群酯吸收速度较快，生物利用率约6.5%，一般在口服后30～120 min左右可达到浓度峰值，通过血液及肝脏转化后，其代谢产物为达比加群，能够抑制人体的游离凝血酶、凝血酶，从而避免患者血小板聚集。该药物还可以与凝血酶上得结合位点分离，具有可逆性，有利于出血时得补救[8]。因达比加群酯直接作用于凝血酶而不是维生素K，对维生素K水平影响较小且因为其药理作用，药物用量可处于较低水平，相对降低了药物的毒副作用，提高了安全性。

Xa因子抑制药物主要包括利伐沙班、阿哌沙班与Darexaban，其中以利伐沙班与阿哌沙班为主，目前已经完成了三期临床试验，其应用效果确切，利伐沙班作为Xa因子抑制药物之一，进入患者体内后，能够有选择性的对患者Xa因子活性产生阻断作用，从而影响其凝血级联反应[9-10]。利伐沙班通过口服吸收效果确切，在口服用药后120～240 min后可达到最大血药浓度，利伐沙班生物利用度高达80%以上，无论是空腹条件还是饱腹条件，应用利伐沙班口服治疗均能够产生较高的应用效果，常规利伐沙班用药剂量均可通过代谢降解，一般包括肾脏代谢排出与粪便途径排出方式[11]。阿哌沙班亦是Xa因子抑制药物之一，不仅能够作用于急性冠状动脉综合征之中，同时在膝关节、髋关节置换手术后血栓预防之中也有广泛应用[12]。其临床治疗安全性受到相关学者及临床医师的肯定，阿哌沙班的优势在于该药物能够在预防血栓的基础之上，降低了患者的出血风险，患者治疗期间安全性水平较高，因此临床应用无需对患者的凝血功能加以密切监测，故应用期间剂量掌握较为容易，疗效确切，治疗效果显著。有研究表明[13]，阿哌沙班与华法林相比，能够有效降低脑卒中与血栓栓塞的发生率，但二者凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间均未见明显差异。国内关于阿哌沙班的研究基本集中于相关骨关节置换术后的血栓预防，对急性冠脉综合征方面研究较少，但也提到了其具有良好的抗凝与抗血小板的效果，对于血栓的预防起到积极作用。

Darexaban目前仍处于二期试验之中，通过对于Darexaban治疗，未见降低患者的心肌梗死及卒中发生比例，但其出血比例有所升高，因其药物安全性有所不足，患者治疗期间极易发生轻度、中度出血症状，多表现为呕血、牙龈出血、尿血等症状，因此仍需进一步研究Darexaban与急性冠状动脉综合征之间的关系。

1.2口服抗凝药在稳定性冠心病中的应用

稳定性冠心病主要症状为典型胸痛，部分患者可能伴有心肌梗死、猝死、心力衰竭等症状，常见诱因为运动、体力劳动超负荷，导致心肌暂時性的缺血缺氧所致，经过短暂的休息后可缓解[14-15]。目前单一疗法推荐使用口服抗凝药来治疗稳定性冠心病[16]。病例报道一位62岁稳定性心绞痛病人，在手术治疗后因为连续使用12个月的华法林进行治疗，曾发生了3次亚急性双侧硬脑膜下出血，故需要降低INR，频繁的监测凝血指标来降低出血风险[17]。研究表明[18]，对稳定性冠心病患者进行利伐沙班、阿司匹林治疗，分为阿司匹林治疗组及不同剂量的利伐沙班联合阿司匹林治疗组，通过6个月临床实验发现，联合组能够有效降低稳定性冠心病患者的心肌梗死、脑卒中、心血管疾病发生比例，却在一定程度上增加了出血事件比例，但出血事件严重程度较低，未见发生致死性出血事件，即症状的改善大于出血所带来的危害，而单独利用阿司匹林进行治疗稳定性冠心病患者其心肌梗死、脑卒中、心血管疾病发生比例未见降低，且出血风险亦有所增加。通过给予患者利伐沙班治疗，能够有效改善稳定性冠心病的临床治疗效果，并降低心脑血管疾病发生率，但是因其会在一定程度上增加出血风险，因此临床应用时应着重监测患者的凝血功能，以便于保障急性冠状动脉综合征及稳定性冠心病患者抗凝治疗的安全性。对于稳定性冠心病患者可以在抗血小板的基础上应用利伐沙班，通过抑制患者凝血酶使治疗效果更加显著，改善其临床症状，对于预防脑卒中及降低出血事件发生率方面起到了确切效果。

2口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中的应用

心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）一般认为心房颤动是由于心脏电活动紊乱所造成，患者心房率超过350次/分，多由风湿性心脏病引起的二尖瓣狭窄及闭锁不全所引起，而非瓣膜性心房颤动（Non Valvular Atrial Fi？ brillation，NVAF）即除了瓣膜以外因素所致的心房颤动，是冠心病常见的并发症状，且其所引起的血栓栓塞事件比例较高[19]。研究表明，大约有20%的急性冠脉综合征患者同时有非瓣膜性心房颤动[20]。针对非瓣膜性心房颤动和血栓事件风险高的患者，口服抗凝是预防患者卒中和死亡的有效方法，欧洲心脏病学会指南倾向于直接的凝血酶抑制剂或口服Xa因子抑制剂而不是维生素K拮抗剂[21]。多项临床证据表明，非瓣膜性心房颤动患者在接受抗凝治疗后，不良反应事件发生比例降低。一般治疗时间在3-12个月左右，部分患者治疗时间甚至超过12个月，主要治疗药物包括氯吡格雷、利伐沙班、华法林、达比加群酯、替格瑞洛等药物，上述药物能够有效改善患者的临床症状，虽然可能在一定程度上增加了出血风险，但这些出血所造成的结果一般不会造成患者死亡，因此临床治疗安全性较高。一般冠心病合并非瓣膜性心房颤动抗凝采用不同浓度的华法林进行治疗，但是在近些年的试验中发现，新型口服抗凝药的有效性和安全性都优于维生素K拮抗剂华法林。有学者曾做过相关实验，对患有非瓣膜性心房颤动的患者进行相关治疗，其中将利伐沙班联合DAPT治疗作为试验组，华法林联合DAPT治疗作为对照组，结果发现利伐沙班相对于华法林组能够有效降低患者的出血风险，两组的心血管死亡、心肌梗死及中风比例相似，而利伐沙班组能显著降低因主要不良心脏事件而住院的比例，还额外发现利伐沙班与阿哌沙班似乎比华法林更具有抗血小板活性的作用[22]。

3新型口服抗凝药的临床应用研究方向

达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等药物在冠心病临床治疗中起到了显著效果，其中利伐沙班在临床治疗方面已经得到了学术相关研究的认可，通过给予利伐沙班治疗，能够有效降低患者主要不良心脏事件、卒中等疾病发生比例，且有效降低患者的出血风险，临床获益效果确切。而阿哌沙班在治疗冠心病的效果方面与利伐沙班类似，但在临床应用中还需对其安全剂量进行有效评估，通过对其凝血指标进行监测，可有效提升其临床治疗安全性，进而保障患者生命安全。达比加群酯作为当前新型口服抗凝药物，但仍需寻找其合适剂量，对用药实现等后续问题进行进一步研究，以便于指导临床用药。通过往期试验不难发现，新型口都抗凝药在其疗效及安全性方面均不低于维生素K拮抗剂华法林，在冠心病、急性冠状动脉综合征、非瓣膜性心房颤动等疾病治疗方面效果确切，但是临床治疗中还存在许多问题如新型口服抗凝药价格昂贵、对具有高出血风险的患者难以确定用药剂量及患者的依从性较低等。因此需要进一步实施临床试验，为临床冠心病抗凝治疗提供证据与参考。

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