闫乐，戴林桐

(1.成都中医药大学医学与生命科学学院/附属生殖妇幼医院 耳鼻咽喉科，四川 成都 610000; 2.攀枝花学院附属医院 耳鼻咽喉科，四川 攀枝花 617000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一类起源于鼻咽部黏膜的恶性肿瘤的总称，是我国南方高发的恶性肿瘤之一[1]。常见以耳闷堵塞、鼻塞、听力降低、头痛和复视等为主要表现[2]。根据组织学特征将NPC分为鳞状细胞癌和未分化癌，其发病率与患者所在地域存在一定关联[3]。NPC对电离辐射高度敏感，放射治疗是非转移性NPC的主要治疗方式[4]。其放疗照射部位包括鼻咽部、颅底、颈部3个区域，鼻腔鼻窦都在照射范围内，所以放疗后出现较多的鼻腔鼻窦并发症[5]。发生的部位依次为筛窦、蝶窦、上颌窦[6]。临床上治疗方法包括局部应用鼻血管收缩剂及抗生素滴鼻，上颌窦冲洗，负压置换，小剂量长期服用克拉霉素等。大环内酯类药物除了抗炎作用以外还具有抑制细菌生物膜的形成以及免疫调节作用，这有可能是大环内酯类药物治疗NPC放疗后鼻窦炎效果较好的机制之一[7]。因此，本研究的目的主要是探讨大环内酯类药物克拉霉素对于NPC放疗后鼻窦炎的安全性，为临床医师提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

作者以检索词“鼻咽癌”、“鼻窦炎”和“随机试验”或“RCT”检索“中国知网、万方中文数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)”，共检索出296篇中文文献；英文以检索词“Nasopharyngeal Carcinoma”“Cancer of the Nasopharynx”“Nasopharynx Cancer”“Cancer, Nasopharynx”“Nasopharyngeal Cancers”“Neoplasms, Nasopharynx”“Nasopharynx Neoplasm”“sinusitis”“Sinus Infection”“Infections, Sinus”“Sinusitides”“RCT”“randomized”检索“PubMed、Cochrane library、Embase数据库”，以建库至2020年10月24日为检索年限，共检索31篇英文文献，中英文共纳入327篇文献。

1.2 纳入与排除标准

根据研究目的，本次Meta分析的文献纳入标准：①纳入者均为NPC放疗后出现鼻窦炎的成年人；②患者进行克拉霉素治疗；③使用常规疗法加上克拉霉素；④研究必须为随机对照试验；⑤随访时间至少3个月；⑥原始数据完整，可直接或间接提取数据进行统计分析。文献排除标准：①回顾性研究；②动物实验或非临床实验；③不含所需效应指标，或所含效应指标不全；④其他非NPC头颈部肿瘤的患者。

1.3 文献筛选

首先根据检索，在选定的数据库筛出文献的题目和摘要，去重后根据纳入和排除标准分两轮完成筛选：第一轮通过阅读标题与摘要进行筛选，第二轮通过阅读全文进行筛选。

1.4 资料提取

采用资料提取表对文献信息进行提取。提取的资料主要包括：文献题目、第一作者、发表年份、研究的样本量、年龄、所采取的干预措施、剂量、疗程、效应指标等。

1.5 文献质量评价

使用Jadad评分量表[8]对纳入文献进行质量评价，通过随机化、盲法、失访、研究结果完整性、分配隐藏来评价随机对照研究的质量，得分高于3分为高质量随机对照实验，得分低于3分为低质量随机对照实验。

1.6 统计学分析

将提取的数据录入Cochrane协作网提供的review manager 5.4软件并进行分析。二分类变量采取比值比(risk ratios，RR)或风险差异(risk difference，RD)来表示，连续性变量采取均数差(mean difference, MD)来表示。两种资料均使用95%CI表示。使用I2值对不同研究之间的异质性进行检验，当异质性显著时(I2≥50%)，采用随机效应模型进行数据分析；反之(I2<50%)，则采用固定效应模型进行数据分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程

依据上述文献检索策略，初步得到中英文文献共327篇，通过软件去重、阅读文题及摘要进行初筛，再按照纳入标准和排除标准进行筛选，文献检索流程及结果见图1，最后纳入7篇文献[9-15](表1)。

表1 纳入文献基本信息

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

在最终纳入的7篇文献中，纳入研究对象共516例，其中实验组262例，对照组254例，随访时间均≥3个月，最长的为6个月。有2篇[12，14]得分为3分属于高质量文献，5篇[9-11，13，15]得分为2分属于低质量文献(表2)，偏移风险见图2。

图2 偏移风险条形图

表2 纳入研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 药物安全性的Meta分析 纳入的7篇文献都有对克拉霉素治疗NPC放疗后鼻窦炎的疗效观察，因其异质性不大(I2<50%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：克拉霉素治疗NPC放疗后鼻窦炎的安全性为[RR=1.33，95%CI(1.19，1.48)，P<0.01]，见图3。只有闫翠[14]提及了罕见的副作用，且两组的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.218,P>0. 05)。

图3 药物治疗的安全性

2.3.2 视觉模拟评分法(VAS)的Meta分析 纳入的文献共有5篇有关于VAS评分的观察指标，因其属于连续性变量遂采用均数差(mean difference，MD)来进行Meta分析，因其异质性较小(P<50%)，故采用固定效应模型。结果显示：克拉霉素治疗NPC放疗后鼻窦炎的VAS评分[MD=-2.24,95%CI(-2.51,-1.97),P<0.01]，见图4。

图4 VAS评分的Meta分析

2.3.3 偏移风险和敏感性分析 绘制倒漏斗图评价发表偏移风险，结果显示倒漏斗图并非两侧对称，提示纳入研究存在发表偏移的可能性较大，见图5；对研究有效率的文章进行了敏感性分析，对纳入的文献进行逐一剔除，新的效应量合并结果与未剔除前的合并结果对比，二者未发生较大变化，说明敏感性较低，提示本研究分析结果较稳定。

图5 克拉霉素有效率的倒漏斗图

3 讨论

NPC的治疗方法首选放射治疗。原发灶的照射范围包括鼻咽腔、后组筛窦、眶尖、翼突基底部、翼腭窝、鼻腔后份、上颌窦后1/3、蝶窦、蝶骨基底部、蝶骨大翼、岩骨尖及咽旁隙。一般认为放疗后早期发生鼻窦炎的主要原因是黏膜急性反应所产生的黏膜肿胀和分泌物增加而影响鼻窦腔引流所引起的[16]。而王继营等[17]的研究发现NPC患者放疗后IgA较放疗前显著降低，T淋巴分布也发生了改变，使免疫功能异常变化。机体免疫功能紊乱，防御能力下降容易出现反复上呼吸道感染，从而导致或加重鼻窦炎的发生。陈伊宁[18]的研究结果显示NPC放射治疗后期0.5～1年鼻窦炎发生率为60.87%～79.65%，居首位。而刘东东[19]的研究表明克拉霉素治疗鼻窦炎的临床疗效较理想，因此临床开展克拉霉素治疗，可全面控制敏感的微生物所致的感染，从而改善患者临床症状。NPC患者放疗后鼻窦炎与普通鼻窦炎相类似，无其他特殊表现。故NPC放疗后鼻窦炎的治疗方式很多，但临床上应用小剂量克拉霉素治疗6个月后，有效率高达83.3%[7]。

本次Meta分析共纳入了7篇文献，共516例，Meta分析结果显示克拉霉素治疗NPC放疗后鼻窦炎的有效率具有统计学意义[OR=3.0，95%CI(1.97，4.57)，P<0.01]，具体表现在鼻塞、流脓涕、口鼻异臭、头痛等[20]症状改善。本文纳入的7篇文献报道克拉霉素的不良反应较少，这在一定程度上提供了克拉霉素治疗的安全证据，可为临床医师治疗NPC放疗后鼻窦炎提供一定的参考依据。

本研究的不足之处：①纳入研究均为中文文献，其评分质量均较低；②纳入研究的结果指标较少，大部分研究只有两个结局指标，这对于多方面评价克拉霉素治疗NPC放疗后鼻窦炎的疗效存在一定局限性，在以后的研究中应当注意；③本次研究的纳入对象均为中国人群，且样本均为各自当地医院的人群，由于人种、地域的差异，因生活方式及环境造成NPC放疗后鼻窦炎的严重程度及病理类型可能存在差别，将克拉霉素治疗NPC放疗后鼻窦炎的疗效推广至全国人群甚至是全世界人种有待进一步研究证实。

4 结论

本文Meta分析结果显示小剂量克拉霉素治疗NPC放疗后鼻窦炎具有比较明显的临床效果，是NPC放疗后鼻窦炎较好的治疗方法，而且不良反应也较少，故克拉霉素可优先选用，但由于缺乏大样本的临床随机实验，结论仍需要更多高质量研究的支持。