闫欢欢 党小红

(山西医科大学 1第一临床医学院，山西 太原 030000；2第一医院消化内科)

目前，老年炎症性肠病(IBD)治疗原则与年轻人类似〔1～5〕。由于老年人独特的生理状况和对疾病的耐受能力降低，所以对于老年患者来说，药物的安全性至关重要。而老年患者更容易受到这种疾病及其治疗的严重不良反应的影响。临床药物试验大多排除老年人、老年人用药相关风险的增加和老年人共病、失禁问题等尚未解决，老年IBD患者的医治往往没有得到最优化。这限制了老年人的有益治疗选择。IBD是一种肠道的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两种主要亚型。近年来对老年IBD的认识不断增加〔1～6〕。老年IBD是指年龄>60岁的患者，占全部IBD患者的10%～20%〔4，7〕，包括迟发型IBD即发病时超过60岁的患者和慢性持续型IBD即成年发病，但病程较长，延续60岁以上。在决定其治疗方法和对预后进行预估时，应考虑其发病年龄和病程。本综述从流行病学、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、内外科治疗等方面全面描述了老年人IBD的特点，探讨其临床管理和健康维护等问题。

1 IBD流行病学研究

约10%的IBD初发患者年龄>60岁，其中约50%的患者年龄在60～70岁之间〔4，7〕。然而由于诊断年龄大、不同地区人群分布不同、对病例定义理解不同、诊断技术发展程度不同及IBD与临床其他结肠炎相混淆，所以很难确定其真实发生率。IBD的全球发病率因地区而异，通常在西方国家最高，在发展中国家最低，造成这一趋势的原因可能与城市化进程的加快、人们对IBD的意识增强及诊断方法的进步〔5，8，9〕有关。发病率在流行病学研究中采用双峰年龄曲线，第一个高峰在20～30岁，第二个高峰出现在50～70岁〔1，10，11〕，但国际上对第二个高峰认识不一。Asakura等〔12〕调查了日本各个年龄段的UC患者数量，发现发病率的高峰年龄为30～35岁，而且老年人无发病高峰。在法国北部、德国和瑞典的基于人口的研究中也发现了类似的发病率趋势，同样也无法证明双峰分布。由于早期的研究对诊断IBD的标准并不严格，50岁以后出现相关症状的患者大多被贴上了IBD的标签，而其中约3/4的患者为缺血性结肠炎〔8〕，表明有可能因分类错误而导致了人工二次峰值。因此双峰分布值得怀疑，应注意避免包括诊断不充分的患者。

2 IBD的发病机制

与较年轻的患者相比，遗传因素对老年IBD患者的影响较小。一项以法国人群为基础的研究中〔2〕，13%<17岁的患者有IBD的家族史，而这个数字在>60岁的人群中仅为3%。老年IBD一般是由在基因易感的个体发育过程中出现免疫系统失调或肠道微生物菌群失调而造成〔4，8，13〕。环境因素(吸烟、非甾体抗炎药、抗生素、维生素D、饮食、睡眠等)可能在这一过程的不同阶段发挥作用〔14～16〕。

2.1免疫系统失调〔5，17～19〕肠道识别和清除抗原主要是靠肠上皮细胞组成的先天性免疫系统和由B、T细胞组成的适应性免疫系统。随着人体衰老，原始T细胞前体数量不断减少，记忆T细胞能力不断受损，导致了反应性T细胞的减少。这种与年龄相关的免疫衰老增加了IBD发展的风险。

2.2肠道菌群失调 随着年龄的增长，肠道菌群也会发生变化，而年龄依赖性的微生物群变化与身体虚弱有关〔20～22〕。医源性操作可能导致菌群失调，这可能是IBD的先决条件〔23，24〕。较低的肠蠕动和较长的食物转运时间、粪便潴留、胃pH的变化、营养摄入的减少、较低的体力活动水平也可能导致老年患者的菌群失调〔5〕。

3 IBD临床表现

老年IBD患者更容易患左侧结肠炎和肛周瘘，较少发生肠外表现〔3，5，25〕。老年人与年轻人IBD的临床表现为：总体症状：老年人更稳定，年轻人更严重；CD症状：老年人直肠出血多，腹泻、腹痛、发热、体重减轻少，年轻人直肠出血少、腹泻、体重减轻较多；UC症状：老年人较少腹痛和直肠出血，年轻人直肠出血和腹痛常见；CD病变范围：老年人位于结肠且多伴有肛周瘘，年轻人多为末端回肠及回结肠；UC病变范围：老年人左侧结肠炎症较多，孤立性直肠炎较少，年轻人更广泛的结肠炎；CD表现：老年人更多表现为炎性疾病，年轻人更多表现为狭窄和穿透性疾病；肠外表现：老年人较少见，年轻人较多见；病程：老年人疾病的定位保持稳定，CD可能更保持稳定，年轻人疾病的定位范围可能扩展，CD有可能从炎症扩展到狭窄和穿透性疾病。

4 IBD的诊断与鉴别诊断

老年IBD的确诊很有挑战性：老年人的疾病常因衰老、共病和非典型表现而复杂化；体检结果的不可靠性和实验室检测的不敏感性进一步使诊断过程复杂化；此外，某些疾病本身或其并发症可能与IBD表现相似而给诊断带来更大挑战。如日本IBD指南指出〔26〕，有必要将老年IBD与感染性肠炎区分开来。此外，与动脉硬化、高血压、糖尿病等生活方式相关疾病的患病率增加，应考虑其和生活方式相关疾病的鉴别诊断。

4.1感染相关疾病 (1)感染性肠炎艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻(CDAD)发生在使用抗生素或抗癌药物诱导的白细胞减少症患者中。高龄(70岁以上)和长期住院(20 d以上)是CDAD的重要临床危险因素〔27〕，内镜特征为伪膜。(2)巨细胞病毒(CMV)性结肠炎是常见的老年UC患者的共病，内镜下表现没有特异性，局限于左半结肠，与UC无明显区别，溃疡边界清楚，有假膜形成。

4.2与生活方式相关疾病 (1)缺血性肠炎(IC)〔28〕在老年人中发生率较高，尤其是合并糖尿病、血脂异常、心衰的患者。IC的特点是突发性腹痛，病程短。内镜下与UC的区别在于其节段性分布。IC的最终组织学检查包括黏膜梗死、毛细血管中的凝块等。(2)与药品(非甾体抗炎药、雌激素、洋地黄、磷酸钠等)相关的结肠炎，最常见的药物是非甾体抗炎药，因为其被广泛用于治疗关节炎和老年人疼痛的治疗。常见症状是腹痛、腹泻、便血，典型的内镜表现是溃疡与邻近正常黏膜的界限明显，黏膜以嗜酸性粒细胞增多为主。(3)节段性结肠炎伴憩室病(SCAD)〔29〕，由于内镜下表现、组织学及对美沙拉嗪反应良好等方面的相似性，很难与UC鉴别。临床表现为腹痛、直肠出血和肠道习惯改变，一般只涉及乙状结肠。

4.3癌症相关疾病 如放射性结肠炎患者骨盆下部有放射病史，症状有尿急、腹痛、腹泻、里急后重等，内镜检查可发现脆性和颗粒性红斑。组织学上表现为上皮性巨核细胞增多症和成纤维细胞增生。

5 IBD的治疗

老年IBD治疗的目标是〔30〕：(1)诱导和维持缓解；(2)预防疾病相关并发症；(3)改善生活质量，尽量减少不良事件。治疗策略基于炎症的位置和严重程度，并考虑疾病的自然史。确定老年人最合适的治疗方法具有挑战性〔5，30，31〕，缺乏针对老年患者的药物疗效试验，老年IBD合适的临床终点难以确定，多病增加了医疗决策的复杂性，多药增加了患者的不依从性和药物相互作用的风险。总之，要考虑到IBD的个体差异，选择最合适的治疗方法。

5.1药物治疗 所有的治疗被认为是老年IBD患者的潜在治疗选择。(1)氨基水杨酸(5-ASA)，轻到中度老年UC患者的一线用药是美沙拉嗪，相比之下，5-ASA对CD治疗效果较差〔4，32〕。对于广泛病变的UC，口服和外用5-ASA的联合应用更有效。服药频率、多药联合用药、经济因素和不良反应等几个因素会增加老年患者对美沙拉嗪的不依从性〔32〕，同时年龄相关的情况会增加局部用药的难度，如老年患者的肛门括约肌功能下降。5-ASA有肾毒性，给肾功能差或心力衰竭的老年患者使用应谨慎，肾损害的风险与治疗时间和剂量有关，停用5-ASA可改善肾功。(2)抗生素对局限于结肠的轻度、中度UC患者效果最好，但必须长期服用才能保持疗效。环丙沙星和甲硝唑是最常用的两种抗生素，通常联合使用〔5〕。环丙沙星可导致中枢神经系统异常、肌腱断裂和QT延长。甲硝唑的长期或高剂量使用可导致周围神经病变，在开始治疗前，应仔细追问病史以排除先前存在的神经病变，既往神经病变患者应避免使用甲硝唑。(3)糖皮质激素在对5-ASA无反应的UC和中重度CD突然发作时，需要用到糖皮质激素〔33〕。最大剂量为1 mg/(kg·d)或60 mg/d〔3〕。47%～63%的老年CD患者在确诊后5～10年内接受了全身糖皮质激素治疗〔33～36〕。然而，骨质疏松相关骨折是一个重要问题，这些患者需要使用钙、维生素D或者双磷酸盐来减少并发症。(4)免疫抑制剂，硫嘌呤在老年患者中使用较多〔33，35〕。不良反应包括剂量依赖性的骨髓抑制和增加恶性肿瘤的风险，如淋巴增生性疾病(HR=6)，非黑色素瘤皮肤癌(HR=2.5～7)和膀胱癌(HR=6)〔37〕。硫嘌呤联合肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂进一步增加淋巴瘤的风险(HR=2.35)〔32，38，39〕。尽管存在恶性肿瘤的风险，硫嘌呤适用于年龄较大的中重度IBD患者，但应在1年后评估是否继续治疗〔32〕。甲氨蝶呤可能是另一种选择，但没有针对老年人的具体数据。(5)TNF-α抑制剂是现代IBD治疗的基石，益处有诱导缓解、改善生活质量、减少住院或手术的概率等〔4〕。但高龄可能会使TNF-α抑制剂治疗中出现严重不良事件。在65岁以上的患者中，严重感染和总死亡率分别为11%和10%，而较年轻患者为2.6%和1%〔32，40〕。同时，严重肝病、血液病和心力衰竭等疾病也限制了TNF-α抑制剂的使用〔4〕。(6)整合素抑制剂(VDZ)是一种新型的人源化整合素单克隆抗体，可选择性抑制胃肠道炎症反应，全身毒性和免疫抑制风险较低〔18〕，但仍需要进一步大规模和长期的后续研究。(7)优特克单抗(ustekinumab)最近被用于治疗CD〔41〕，但是缺乏针对老年人的具体数据。但良好的安全性使其成为一种有前景的老年人药物。(8)环孢霉素是一种治疗重症或爆发型IBD的药物。其有肾毒性和增加感染等不良反应，且老年人风险更高。但是环孢霉素仍是老年人最后的选择〔32〕。

5.2手术治疗 IBD患者手术的绝对适应症包括肠穿孔、无法控制的出血、中毒性巨结肠和癌症。在加拿大的一项研究中，CD和UC的手术率分别为24%和12%〔42〕。在UC中，直结肠切除术加回肠肛管袋吻合术是目前常用的外科选择。与年轻人相比，老年人术后失禁、吻合口狭窄的发生率更高，但老年UC患者择期手术死亡率<3%〔43，44〕。CD手术的治疗原则在年轻人和老年人之间没有区别，但对术后疾病复发的可能性是有争议的。对于IBD，手术时机的选择起决定性作用，老年人对延迟手术的耐受性差，故年龄不应该是推迟手术的理由〔7，45〕。

6 IBD的健康维护

包括预防疾病和促进健康的干预措施。对于IBD患者，推荐以下几种健康维护措施〔46～48〕：(1)接种疫苗：遵循针对老年人的指南，接种流感、肺炎球菌、带状疱疹疫苗等(使用免疫抑制剂患者避免使用活疫苗)；(2)结直肠癌筛选：结直肠癌筛查结肠镜检查每10年进行一次，从50岁开始。应该考虑对高危人群进行额外筛查。老年IBD患者应考虑诊断后1～2年开始进行额外筛查；(3)皮肤癌筛查：在使用免疫抑制的患者中，每年由皮肤科医生进行皮肤检查；(4)心理健康：抑郁和焦虑状态在IBD患者中分别占22%和58%，心理治疗和药物治疗是有效的〔49，50〕。强烈建议对睡眠质量、情绪、精力水平和体验快乐的能力进行筛查；(5)骨骼健康：长期和/或严重炎症和/或使用类固醇或其他危险因素的IBD患者进行检查；(6)营养不良：老年IBD患者由于营养不良、维生素D缺乏和体力活动减少，骨质疏松和骨折的风险增高，故推荐双能X线骨密度仪筛查有类固醇暴露或有其他危险因素的患者〔51〕。营养不良在老年IBD患者中更为显著，因此需要对患者的饮食和体重进行年度评估，建议至少每年实验室测量一次白蛋白、铁蛋白、25-羟维生素D和维生素B12。

7 结直肠癌的检测

IBD患者结肠癌最重要的危险因素是疾病的持续时间和程度，其中长期全结肠炎的风险最高〔5〕。目前的医学治疗可有效地避免结肠切除术，但结直肠癌的风险会随着时间的推移而持续增加。改变结果的关键是通过每1～2年进行一次结肠镜检查和活检，及早发现异常增生即癌前病变〔1，4〕。美国胃肠内窥镜学会建议，如果老年人接受结肠镜检查益处大于风险，那么就应该接受结肠镜检查〔4〕。

综上，老年IBD是一种影响老年人生活质量的慢性疾病，独特的病理生理学、临床特征和自然史使其准确诊断和治疗难度增大。有必要进一步研究来确定这一群体中更具侵袭性的风险因素及现有治疗方案的安全性和有效性。