王燕 朵德龙

【关键词】 Rhupus综合征;甲状腺功能亢进;类风湿关节炎;系统性红斑狼疮;重叠综合征;医案

重叠综合征又称重叠结缔组织病，即患者同时出现两种或两种以上独立确诊的结缔组织病的综合征。Rhupus综合征是临床和免疫学观察到的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和系统性红斑狼疮（system lupus erythmatosis，SLE）同时发生的一种罕见疾病。其在RA和SLE中的发生率分别为0.09%～15.5%和9.7%[1]，病情复杂，容易误诊。青海大学附属医院近来收治1例Rhupus综合征合并甲状腺功能亢进患者，通过介绍本例患者疾病的诊治过程及相关文献复习，从而提高临床医生对本病的认识。

1 病例资料

患者，女，48岁，2019年12月5日就诊。以乏力7个月，加重伴双下肢水肿1个月为主诉。患者7个月前无明显诱因出现乏力，纳差，伴胸闷、气憋，脱发明显，关节痛，未重视。1个月前劳累后乏力加重，后出现双下肢水肿，24 h尿量约600 mL，

色黄，泡沫增多，后症状逐渐加重，门诊完善尿常规：尿蛋白（PRO）（+），隐血（BLD）（++）。血常规：白细胞计数（WBC）3.07×109·L-1，红细胞计数（RBC）3.16×1012·L-1，血红蛋白（Hb）73 g·L-1，血小板计数（PLT）97×109·L-1。肾功能：尿素（BUN）5.7 mmol·L-1，肌酐（Cr）25 μmol·L-1;24 h尿蛋白定量1.52 g。为求进一步诊治，收住入院。既往史：7年前无明显诱因出现双手多个近端指间关节、掌指关节肿胀，伴疼痛，伴晨僵感，间断服用解热镇痛抗炎药，未规律治疗，后逐渐出现多关节活动受限。

体格检查：心率112次·min-1。贫血貌，双侧眼睑轻度水肿，睑结膜苍白，眼球无突出，口唇苍白，甲状腺三度肿大。双下肢中度凹陷性水肿，双手尺侧偏斜，近端指间关节轻度屈曲受限，双腕关节屈曲背伸受限，近端指间关节肿胀，压痛阳性。

疾病特点：①患者中年女性，病程长，起病缓，有多脏器受累;②双手关节肿胀，疼痛，晨僵，活动受限;③近期出现肾脏损害，表现为肾炎综合征;④甲状腺三度肿大;⑤贫血，血三系降低。

病情分析：①免疫系统相关疾病，患者双手关节有RA症状及体征，需完善类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、红细胞沉降率（ESR）等免疫指标及X线检查确诊。因患者多脏器受累，SLE不除外，需进一步完善相关免疫检查及肾穿刺活检明确诊断。②肾损伤，RA相关的继发性肾损害、狼疮性肾炎均不能除外，有待进一步明确诊断。③甲状腺三度肿大，需完善甲状腺功能及甲状腺彩超。④贫血，不除外自身免疫性疾病引起的贫血，需进一步完善骨髓穿刺术、外周血破碎红细胞、抗人球蛋白试验（Coombs）等相关检查。

实验室及辅助检查：RF 2580 IU·mL-1，C反应蛋白（CRP）54.6 mg·L-1，抗CCP抗体

276.48 U·mL-1，抗角蛋白抗体（AKA）阳性，ESR 83 mm·h-1;X线片显示双手关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，诸骨无破坏性改变。

抗可提取性核抗原（ENA）抗体谱（免疫印迹法）：抗核抗体（ANA）1∶1000，核均质胞浆颗粒型;补体C3 0.368 g·L-1，补体C4 < 0.073 g·L-1。

血常规：WBC 2.72×109·L-1，RBC 3.12×1012·L-1，

PLT 66 × 109·L-1。尿常规：PRO （+），BLD（+）;24 h尿蛋白定量1.20 g。心脏彩超：左心室增大，肺动脉高压（中度），心包积液。胸部CT：双侧胸腔积液。现SLE诊断证据不足，肾穿刺活检对于确诊SLE有决定性的意义。

核医学甲状腺功能：促甲状腺受体抗体（TSHR）40 μIU·mL-1，总三碘甲状腺原氨酸（TT3）2.12 ng·mL-1，總甲状腺素（TT4）

19.94 μg·dL-1，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）11.25 pg·mL-1，游离甲状腺素（FT4） > 5.0 ng·mL-1，、促甲状腺激素（TSH）0.01 mIU·L-1，甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）701.23 IU·mL-1。甲状腺彩超：双侧甲状腺弥漫性病变。

贫血病因检查：Hb 66 g·L-1，平均红细胞体积75.3 fL，血清铁蛋白63.1 μg·L-1，转铁蛋白饱和度15.4%。提示储存铁不足及铁利用不够。骨髓穿刺术示缺铁性贫血;外周血破碎红细胞 > 3%，提示红细胞血管内溶血。

肾活检病理检查：免疫荧光可见3个肾小球，呈“满堂亮”，IgA（++～+++）、IgG（+++）、IgM（+++）、C1q（+++）、补体C3（+++），系膜区及毛细血管壁颗粒状、团块状沉积。光镜可见

27个肾小球，其中9个肾小球缺血性硬化，1个缺血性皱缩。肾小球呈弥漫性病变，毛细血管壁增厚，系膜细胞及内皮细胞弥漫轻度增生，系膜基质轻-中度增加，伴节段插入，可见中性粒细胞浸润，上皮下、内皮下（“白金耳”样）及少量系膜区有嗜复红蛋白沉积。肾间质小灶状纤维化及肾小管萎缩，伴较多单个核细胞浸润，肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，肾小动脉壁基本正常。电镜可见系膜区、内皮下、上皮下及基底膜内电子致密物沉积。上皮足突部分融合。肾活检结果诊断为狼疮性肾炎Ⅳ + Ⅴ型。

诊断：患者表现为关节肿胀伴疼痛，伴晨僵，合并高滴度RF、抗CCP抗体，AKA阳性，ESR增快，X线片示双手关节周围软组织肿胀，轻度骨质疏松，RA诊断明确。因RA也可发生关节外表现，如肾脏受累、血液系统受累、浆膜炎等，肾脏损害、血三系降低、多浆膜炎均不能作为SLE的诊断条件。根据SLE国际合作组提出的新诊断标准[2]，肾脏病理为狼疮性肾炎同时抗ds-DNA抗体或ANA阳性即可诊断。本例患者肾脏病理为典型的狼疮性肾炎，具体表现为免疫荧光“满堂亮”，光镜肾小球呈弥漫性病变，呈现多部位免疫复合物沉积（“白金耳”样），电镜系膜区、内皮下、上皮下，以及基底膜内电子致密物沉积，结合ANA高滴度阳性，SLE诊断明确。结合甲状腺功能亢进从未治疗，排除药物性狼疮。故本例患者同时存在RA和SLE，符合Rhupus综合征的诊断。患者甲状腺自身抗体滴度明显升高，TSH明显下降，甲状腺弥漫性肿大，考虑甲状腺功能亢进原因为桥本氏甲亢或者Graves病。因患者拒绝行甲状腺组织穿刺活检，未能明确病因。

治疗及预后：肾活检提示狼疮性肾炎Ⅳ + Ⅴ型，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷酰胺及羟氯喹免疫抑制治疗，甲巯咪唑片治疗甲状腺功能亢进，并给予铁剂、减慢心率、保肝，预防糖皮质激素引起的骨质疏松，保护胃黏膜等辅助治疗。治疗1个月后复查：WBC 3.44×109·L-1，RBC 4.76×1012·L-1，Hb 124 g·L-1，PLT 115×109·L-1;

PRO（+），BLD（-）;24 h尿蛋白定量0.52 g;

总蛋白58.5 g·L-1，白蛋白30 g·L-1，BUN

5.0 mmol·L-1，Cr 30 μmol·L-1;TT3 1.1 ng·mL-1，

TT44.29 μg·dL-1，FT3 3.21 pg·mL-1，FT4

0.62 ng·mL-1，TSH 0.00 mIU·L-1，TPO-Ab 326.63 IU·mL-1，RF 780 IU·mL-1。水肿消退，贫血、关节疼痛等症状好转。门诊规律随访。

2 讨 论

重叠综合征的发生率占各种结缔组织病的5%～10%，可在不同时期先后发生或同时发生，亦或是先有某种结缔组织病后移行转变为另一种结缔组织病。重叠通常发生在传统结缔组织病之间，如RA、SLE、硬皮病、皮肌炎、结节性多动脉炎和（或）多发性肌炎等，可与脂膜炎、白塞综合征、干燥综合征等相重叠。此外，亦可由其中的一种或两种与其他自身免疫性疾病相重叠[3]，如与免疫性溶血性贫血、原发性胆汁性肝硬化、甲状腺疾病、韦格纳肉芽肿病重叠等。本例患者为Rhupus综合征基础上合并甲状腺功能亢进。

2.1 Rhupus综合征发病情况 就个体而言，SLE和RA具有本质上相反的免疫致病性机制，RA主要与辅助性T细胞1（Th1）免疫应答相关，而SLE与辅助性T细胞2（Th2）免疫应答相关，因此，重叠发生概率低[4]。但近些年来研究表明，RA和SLE之间存在某种关联，两者可以相互重叠。1884年，FOWLER报道6例存在类风湿结节现象的SLE患者[5];1956年，GOSLINGS等[6]观察到狼疮细胞可在RA患者体内检出的现象及

1例诊断为RA的女性患者20年后确诊为SLE的病例;1958年，ARMAS-CRUZ等[7]报道SLE患者存在侵蚀性关节炎的现象;1969年，KANTOR等[8]报道1例RA重叠SLE患者的血清学表现及临床特点;1971年，SCHUR[9]将RA和SLE的重叠命名为“Rhupus”，其诊断通常基于慢性对称性多关节炎、蝶形红斑、脱发、黏膜受累、浆膜炎和SLE的血液学表现[4]。从Rhupus综合征概念的提出到现在已有40余年，报道病例数仍比较少。

2.2 Rhupus综合征发病机制 一些研究表明，在免疫衰老T细胞的极化、遗传因素和激素因子的共同作用下，引发自身免疫功能异常活化，进而导致Rhupus综合征的发生[10]。与不同水平的免疫衰老细胞比较，Rhupus可能与CD4+、CD28-细胞的不同极化相关联，巨噬细胞免疫反应，从而导致损失[11]。随着“共享自身免疫”[12]这一概念的提出，启示自身免疫性疾病在一级亲属中发生风险增加。如RA或SLE患者容易继发甲状腺疾病、干燥综合征等其他自身免疫性疾病，越来越多的证据表明，RA和SLE有共同的遗传背景。家族聚集的存在也支持了这一证据。有学者报道，存在RA家族史的人群发生SLE疾病的概率比普通人群高，同时，存在SLE家族史的人群发生RA的概率更高。另外，全基因组关联研究发现，RA与SLE两种疾病之间存在着一些相互影响的现象，在这些基因中，人类白细胞抗原1、信号转导和转录激活因子4抗体、肿瘤坏死因子-α誘导蛋白3抗体等基因参与了自身免疫和炎症的重要通路[13-15]。在分子水平上，两种疾病的共同机制都被描述为干扰信号[16]，这些均提示两者之间可能有某些共同的遗传学基础[17]。穆荣等[18-19]研究推测，性激素水平的变化可能与RA向SLE转化有一定关联，尤其在性激素波动剧烈情况下。饶沃明等[20]研究发现，RA患者体内产生的变性IgG活化为自身抗体，从而参与RA与SLE重叠的发生。

2.3 Rhupus综合征临床表现及特异性指标 Rhupus综合征多见于中青年女性，大部分患者临床可先出现RA关节病变，多年后出现SLE典型症状，亦有部分患者先出现SLE，或RA与SLE同时发病[21]。Rhupus综合征中SLE的临床症状相对较轻[22]，表现为皮肤损害、血液系统损害、浆膜炎，严重的脏器损害少见[23]。Rhupus综合征SLE患者多为非侵蚀性、非致畸性关节损害，一般临床表现轻微，亦有少部分患者双手或双足出现关节变形。Rhupus综合征患者中出现天鹅颈样畸形和非侵蚀性尺侧偏移为SLE典型特征[24]。若出现关节腐蚀，特别是尺骨茎突、假性囊肿和关节间隙狭窄，是RA的典型特征。

近50%的Rhupus综合征可出现抗ACL抗体阳性，但未发现抗磷脂综合征[17]。另外，抗CCP抗体对RA的侵蚀性关节炎具有较高的特异性（95%～98%）和敏感性（70%～80%）[25]，在SLE中阳性率低，这对于Rhupus综合征的诊断有重要作用。故在SLE患者中出现高滴度抗CCP抗体时，需警惕侵蚀性关节炎即Rhupus综合征的出现[26]。Rhupus综合征有突出的关节症状，抗CCP抗体阳性，需积极治疗，改善关节功能。

2.4 Rhupus综合征与甲状腺的关联性 甲状腺疾病亦为自身免疫性疾病，SLE和甲状腺疾病之间具有相同的HLA-D8、HLA-DR3人类白细胞抗原等位基因[27]，提示它们有共同的免疫机制及遗传特征。合并重叠综合征的SLE患者更容易出现免疫活化异常，导致甲状腺自身抗体异常增多，因而在重叠综合征基础上更容易患甲状腺疾病。重叠综合征的SLE伴发甲状腺功能异常，甲状腺疾病可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及自身免疫性甲状腺炎。甲状腺疾病发病可在SLE患病之前、之后或同时发生，若患病在SLE之前，需考虑是否应用抗甲状腺功能亢进药物引起的药物性SLE。

2.5 Rhupus綜合征的治疗 Rhupus综合征病情较为复杂、严重，目前尚无理想的治疗方案。皮质类固醇和缓解疾病的抗风湿性药物被广泛用于控制关节炎和治疗Rhupus综合征的关节损伤。诊断时经常使用皮质类固醇。最常用的抗风湿药物是甲氨蝶呤、磺胺嘧啶、硫唑嘌呤和来氟米特[28]。羟氯喹主要与皮质类固醇和其他抗风湿药联用[29]。免疫抑制药如环磷酰胺、霉酚酸酯和环孢素等用于控制器官损伤，尤其是肾脏受累患者[30]。生物制剂如抗肿瘤坏死因子广泛应用于RA，但其在SLE中的作用仍存在争议，可诱导ANA或SLE[31];阿巴西普目前广泛应用于RA，对SLE患者的疗效仅限于主要累及关节[32];利妥昔单抗用于RA，对SLE的疗效仍存在争议[33]。Rhupus综合征的预后与发病年限长短、重要脏器受累严重程度、治疗免疫应答效果等均有关，故早期明确诊断、早期治疗非常关键。

3 小 结

Rhupus综合征发病率低，临床上部分患者临床症状不典型，诊断依据不足，容易误诊，以致错过最佳治疗时机。故对于病程较长的RA患者，尤其对育龄期患者，应规律随访，全面分析，定期对特异性抗体进行筛查，加强对Rhupus综合征认识，避免误诊。同时在肾脏损伤情况下，肾活检术对诊断尤为重要。

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收稿日期：2021-03-25;修回日期：2021-04-20