沈芸等

[摘要] 目的 探讨抗甲状腺药物甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗甲状腺功能亢进（甲亢）合并慢性乙型肝炎的疗效及安全性，总结经验为临床提供参考。 方法 选择118例甲亢合并慢性乙型肝炎患者，根据治疗方法分为甲巯咪唑组48例、丙硫氧嘧啶组45例及不使用抗甲药物的对照组25例，观察治疗后各组甲状腺功能、肝功能指标及肝损害程度变化。 结果 治疗3个月后，抗甲状腺药物治疗的甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组FT3、FT4、aTPO、TSH显著降低（P<0.05），且明显低于对照组（P<0.05）；各组ALT、AST、ALP、TBil、DBil均显著下降（P<0.05），但甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组的ALT、AST、ALP、TBil、DBil均高于对照组（P<0.05），其中甲巯咪唑组的TBil和丙硫氧嘧啶组ALT最高（P<0.05），甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组肝损害程度得到明显改善（P<0.05），但改善程度明显不及单纯肝炎药物治疗的对照组（P<0.05）。各组不良反应发生率无显著性差异（P>0.05）。 结论 甲亢合并慢性乙型肝炎患者可选用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶进行治疗，均可有效改善患者甲状腺功能和肝功能，减轻肝损害程度，安全有效。

[关键词] 甲状腺功能亢进；慢性乙型肝炎；甲巯咪唑；丙硫氧嘧啶

[中图分类号] R581.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）09-0083-05

Therapeutic effects and safety of anti-thyroid drugs in the treatment of hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B

SHEN Yun1 XUE Haibo2

1. Department of Pharmacy，the First People's Hospital of Huzhou， Huzhou 313000，China；2. Department of Clinical Nutrition， Binzhou Medical University of Shandong， Binzhou 256603，China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effects and safety of anti-thyroid drugs such as methimazole and propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B， and to summarize experience for clinical references. Methods All 118 patients with hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B were selected. According to the therapeutic methods they received， they were assigned to methimazole group with 38 patients， propylthiouracil group with 35 patients and control group with 25 patients who were free from taking anti-thyroid drugs. Changes of thyroid functions， live function indices and degree of liver damage in the three groups were observed after the treatment. Results 3 months after the treatment， FT3， FT4， aTPO and TSH significantly decreased in methimazole group and propylthiouracil group who received anti-thyroid drugs， and the levels were significantly lower than those in control group who did not receive anti-thyroid drugs （P<0.05）； ALT， AST， ALP， TBil and DBil all obviously reduced in each group （P<0.05）， but those indices in methimazole group and propylthiouracil group were higher than those in the control group （P<0.05）， in which TBil level in methimazole group and ALT level in propylthiouracil group were the highest （P<0.05）. Liver damage in methimazole group and propylthiouracil group substantially improved （P<0.05）， but the degree of improvement was significantly less than that in the control group who simply received drugs on hepatitis （P<0.05）. Incidence of adverse effects in the three groups were not statistically different （P>0.05）. Conclusion Patients with hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B are suggested to choose the treatment with methimazole and propylthiouracil， both of which are effective in improving patients' thyroid functions and liver functions， reducing liver damages， and are safe and effective.

[Key words] Hyperthyroidism； Chronic hepatitis B； Methimazole； Propylthiouracil

甲状腺功能亢进（甲亢）是常见的内分泌系统疾病，由多种因素如甲状腺炎、药物、炎症及免疫系统紊乱等引起甲状腺激素过度分泌造成代谢亢进、交感神经过度兴奋，并可累及全身多系统，造成全身性损害[1]。甲亢本身及抗甲状腺药物都可能造成肝脏损害，甲亢可加重乙型肝炎患者肝脏损害，而肝脏作为甲状腺激素灭活的重要场所，乙型肝炎也会加重甲亢病情，控制甲亢恢复甲状腺激素正常水平可有效改善肝脏损害[2]，但由于治疗药物本身对肝脏造成的额外负担，故而甲亢合并乙型肝炎患者的治疗用药需谨慎选择。本研究针对甲亢合并乙型肝炎使用常见的两种抗甲状腺药物甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗的有效性和安全性进行评价分析，旨在为临床用药方案选择提供参考。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2012年6月～2014年1月湖州市第一人民医院诊治的甲亢合并慢性乙型肝炎患者118例为研究对象，均符合2007年中华医学会内分泌学分会编制的甲状腺功能亢进症诊断标准[3]及2010年中华医学会肝病学会和中华医学会感染病学会编制的慢性乙型肝炎诊断标准[4]；初诊甲亢及肝炎，或本次治疗前已停用抗甲药物超过3个月。排除甲状腺危象、肝功能衰竭、肾功能不全、严重心血管疾病、恶性肿瘤及其他内分泌系统疾病。其中男45例，女73例，年龄27～65岁，平均（38.93±6.28）岁，轻度肝损害19例，中度肝损害60例，重度肝损害39例，根据不同治疗方式分为甲巯咪唑组48例、丙硫氧嘧啶组45例及不使用抗甲药物的对照组25例，各组的年龄、性别、肝损害程度等临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

表1 各组临床资料比较

1.2治疗方法

所有患者均进行乙型肝炎抗病毒治疗，根据患者HBV血清学检测给予拉米夫定（葛兰素史克制药（苏州）有限公司，国药准字H20030581）或阿德福韦酯（葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字H05652100）等抗病毒药物治疗酌情给予抗炎治疗，轻度肝损害患者无需护肝支持治疗，中度肝损害患者酌情进行护肝支持治疗，重度肝损害患者需进行护肝支持治疗。抗甲治疗[3]：甲巯咪唑组给予甲巯咪唑（齐鲁制药有限公司，国药准字H20030566）（30～45）mg/d，口服，酌情加用普萘洛尔（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字8221216H0）30 mg/d，口服；丙硫氧嘧啶组给予丙硫氧嘧啶（吉林敖东延边药业股份有限公司，国药准字H20041764）（300～450）mg/d，分3次口服，酌情加用普萘洛尔30 mg/d；对照组未进行任何抗甲药物治疗。抗甲药物剂量依据病情及实验室检查结果进行调整。如出现黄疸加重则停用抗甲状腺药物，并给予对症治疗，退组。

1.3观察指标

患者抗甲药物治疗前，治疗3个月进行实验室指标检测，评估甲状腺功能、肝功能及转归。患者清晨抽空腹外周静脉血，检测游离T3（FT3）、游离T4（FT4）、甲状腺过氧化物抗体（aTPO）、甲状腺球蛋白抗体（aTG）、促甲状腺素（TSH）等甲状腺功能相关指标；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、碱性磷酸酶（ALP）等肝功能相关指标。

1.4评价标准

肝损伤程度：轻度肝损伤，ALT为2N～3N或ALP为2N～3N，无肝炎、黄疸表现；中度肝损伤，ALT>3N，或ALP>3N，或可伴TBil异常升高，有不同程度肝、黄疸表现；重度肝损伤，ALT>200 U/L或TBil>66 μmol/L，明显肝炎、黄疸表现[4]。

1.5统计学处理

采用SPSS20.0进行统计学处理，计数资料采用χ2检验和Fisher确切概率检验，等级资料采用秩和检验，计量资料用（x±s）表示，采用方差分析和SNK-q检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗情况及不良反应

见表1。甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组均未出现黄疸加重的退组病例，其他不良反应包括白细胞减少3例，其中甲巯咪唑组2例，丙硫氧嘧啶组1例，给予升白细胞药物干预，可继续抗甲状腺药物治疗；皮疹6例，其中甲巯咪唑组2例，丙硫氧嘧啶组2例，对照组2例，皮肤瘙痒6例，其中甲巯咪唑组2例，丙硫氧嘧啶组3例，对照组1例，给予抗过敏等药物干预，可继续抗甲状腺药物治疗。各组的不良反应发生率无显著性差异（P>0.05）。

表1 各组不良反应比较

2.2各组治疗前后甲状腺功能比较

见表2。各组在治疗前甲状腺功能指标FT3、FT4、aTPO、aTG、TSH均无显著性差异（P>0.05），治疗3个月后，抗甲状腺药物治疗的甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组FT3、FT4、aTPO显著降低（P<0.05），且明显低于未使用抗甲状腺药物治疗的对照组（P<0.05），甲状腺功能得到明显改善。

2.3各组治疗前后肝功能的比较

见表3。各组治疗前肝功能指标ALT、AST、ALP、TBil、DBil均无显著性差异（P>0.05），治疗3个月后各组ALT、AST、ALP、TBil、DBil均显著下降（P<0.05），肝功能不同程度恢复，但甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组的ALT、AST、ALP、TBil、DBil均高于对照组（P<0.05），抗甲状腺药物治疗对肝功能产生一定程度影响，其中甲巯咪唑组的TBil和丙硫氧嘧啶组ALT最高，甲巯咪唑对乙型肝炎患者降TBil效果影响更为明显，而丙硫氧嘧啶对乙型肝炎患者降ALT效果影响更为明显。

2.4各组肝损害转归

见表4。经过3个月治疗，联合抗甲状腺药物和肝炎药物治疗的甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组肝损害程度得到明显改善（P<0.05），但改善程度明显不及单纯肝炎药物治疗的对照组（P<0.05）。在改善甲状腺功能的同时甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶仍可有效改善合并乙型肝炎患者的肝功能，并未增加肝脏损伤程度。

3讨论

肝脏内进行着甲状腺激素灭活和甲状腺激素结合蛋白合成生物化学过程，过量的甲状腺激素则可能影响肝循环和酶类活性导致肝细胞损害，肝脏对甲状腺功能有调控作用，同时肝脏也受到下丘脑-垂体-甲状腺轴调控[5]。单纯甲亢患者可能存在不同程度的可逆性肝损害，造成肝细胞淋巴细胞和脂肪细胞浸润，一旦甲亢好转则可逆转肝损害；甲亢合并病毒性肝炎则在原有肝炎病毒造成病理性肝细胞损害的基础上加重损害程度，可能导致两种疾病病情进展性循环性加重[6]。甲亢治疗主要包括抗甲状腺药物、131I及手术治疗等方式，甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶是主要的抗甲状腺药物。抗甲状腺药物通过抑制甲状腺过氧化物酶活性，阻碍甲状腺内碘化物过氧化及酪氨酸的偶联，减少T3、T4合成发挥治疗作用，而丙硫氧嘧啶还具有抑制外周T4向T3转变及免疫抑制作用[7]。抗甲状腺药物可能引起针对肝细胞特异性变态反应造成肝细胞损害，而损害与药物剂量无关，有假说认为抗甲状腺药物可能产生肝毒性代谢产物[9，10]，其中丙硫氧嘧啶60%经肝脏代谢也会加重肝脏负担[11]。多项临床研究证实抗甲状腺药物会导致不同程度肝损害[12，13]，因此临床单纯甲亢患者用药需严密监测患者肝功能。因此，甲亢合并病毒性肝炎的患者，在治疗用药方面需谨慎选择。本研究对临床上甲亢合并乙型肝炎患者的药物治疗进行观察，其中25例未采用抗甲状腺药物治疗，单纯进行乙型肝炎治疗，其他93例患者分别采用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶同时治疗甲亢。

本研究结果显示，同时进行抗甲状腺药物治疗的甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组在治疗3个月后甲状腺功能指标FT3、FT4、aTPO、TSH水平均显著下降，抗甲状腺药物有效控制甲亢病情，改善甲状腺功能，且甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶效果相似，无显著性差异；对照组由于未进行抗甲状腺药物治疗，各项指标均未见明显改变，甲亢病情持续。说明甲亢合并乙型肝炎患者使用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗可以获得良好的治疗甲亢效果[14]。治疗期间密切监测甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组患者肝功能，均未出现黄疸加重等严重肝损害并发症，治疗3个月后甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组肝功能指标ALT、AST、ALP、TBil、DBil均出现显著的下降，肝功能得到不同程度改善，两组均未观察到肝功能指标异常升高的患者，仅有3例丙硫氧嘧啶组ALT降幅非常不理想，下降不足50U/L；但两组ALT、AST、ALP、TBil、DBil下降幅度均与对照组存在明显差异，仍体现了抗甲状腺药物对肝脏功能的影响，但在持续肝炎治疗抗乙型肝炎病毒和中、重度肝损害患者保肝治疗，患者肝功能持续恢复，抗甲状腺药物则显著改善甲状腺功能减轻甲亢影响的共同作用下，甲亢合并乙型肝炎患者的甲亢和肝脏功能均得到改善；肝损害程度的比较可见，治疗3个月后甲巯咪唑组和丙硫氧嘧啶组肝损害改善虽不及单纯肝炎治疗的对照组，但也有明显减轻，表明甲亢对肝细胞造成的可逆性损害随着甲亢的控制得到一定程度逆转。以上结果说明甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗的有效性。结果同时显示两种抗甲状腺药物对肝功能的影响存在一定差异，丙硫氧嘧啶对降ALT的效果影响更大，而甲巯咪唑则对降TBil的效果影响更大，与以往抗甲状腺药物肝损害的临床研究相似，另有部分研究认为两者对导致TBil升高明显差异，以上观点可为临床不同患者药物选择提供参考。

抗甲状腺药物副作用主要是皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少、粒细胞减少、血管炎、中毒性肝病等，本研究观察两组分别出现少数程度较轻的白细胞减少、皮疹和皮肤瘙痒，经对症处置均得到缓解，可继续药物治疗，并未出现其他严重不良反应，各组的不良反应发生率无显著性差异。结合两组肝功能的改善效果说明甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶在甲亢合并乙型肝炎患者治疗中应用安全性较高。值得注意的是由于甲巯咪唑副作用为剂量依赖性[15]，临床使用需根据患者实验室检查结果和临床症状灵活调整剂量，以减少不良反应的发生。

综上所述，甲亢合并慢性乙型肝炎患者可选用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶进行治疗，均可有效改善患者甲状腺功能，肝功能改善效果可能受到一定程度影响，但仍可获得有效改善，减轻肝损害程度。在密切监测肝功能和不良反应条件下使用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶安全有效。

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（收稿日期：2014-11-03）