赵艳秋，梁 伟，洪玉娥

(1.合肥市第二人民医院 老年科，安徽 合肥 230011； 2.安徽医科大学第一附属医院 肿瘤放疗科，安徽 合肥 230000)

阿司匹林(aspirin)为当前使用十分广泛的抗血小板聚集药物，规范服用小剂量阿司匹林可使再发心血管事件的风险下降大约25%。阿司匹林主要通过抑制一环氧化酶1 (cycloxygenase-1, COX-1)减少血栓素 A2 (thromboxane A2, TXA2)的产生而发挥不可逆性抗血小板聚集的作用，在防治血栓栓塞性疾病方面具有显著的效果。相关研究发现，少数人在服用阿司匹林后可出现无法充分抑制血小板聚集的现象，被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。国外研究指出，AR的发生率可达到5%～65%[1]，个体敏感性差别巨大。对最近的综述和汇集分析表明，AR与大血管事件的增加相关，在糖尿病患者中，AR已被确认与不良的临床结果有关。目前有一些研究表明，AR与老年患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平有关[2-3]，但对于血小板计数水平、尿酸、血脂与AR之间关系的研究尚少。

本课题拟应用血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)检测老年阿司匹林服用者的AR情况，并进一步探讨年龄、性别、吸烟、空腹血糖、尿酸、血小板计数、血脂与AR的相关性，为临床抗血小板药物在老年血管疾病的临床应用提供理论依据。本课题中的评定标准为经TEG检测出经花生四烯酸(arachidonic acid，AA)诱导的血小板聚集率(AA%)﹥50%，即AA%≤50%为AR[4]，AA%>50%为阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)。

1 资料与方法

1.1 病例资料

本研究内容符合《赫尔辛基宣言》并得到合肥市第二人民医院伦理审查委员会批准(伦理审批编号：2021-科研-023)，所有患者均签署知情同意后纳入研究。选取在2016年12月至2020年7月就诊于合肥市第二人民医院的90例老年患者，年龄60～91岁，平均(74.06±7.90)岁。长期单一口服阿司匹林，每日剂量100 mg。排除标准：阿司匹林过敏者；有明确活动性消化道溃疡者；出血性疾病或者有出血倾向者；血液病、严重贫血者；有精神疾病或意识障碍者。

收集入组患者数据：包括人口情况(性别、年龄、吸烟史)，既往及现病史(糖尿病、高血压、血管疾病等)以及相关实验室检查(如血小板计数、尿酸、血脂、肌酐、空腹血糖等)。

1.2 血栓弹力图(TEG)检测

采用血栓弹力图仪检测阿司匹林对血小板的抑制情况。所有患者最后一次服药后2～12 h采空腹血(禁食8 h)，行血栓弹力图(TEG)测定由花生四烯酸(AA)诱导的血凝块强度(MAAA)。通过公式计算出阿司匹林对血小板的抑制率AA%=[(1-MAAA-MAf)/(MAt-MAf)]×100%。(其中：MAAA表示使用AA作为试剂测试得出的血凝块强度，MAf表示最小凝固强度，MAt表示最大凝固强度)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 阿司匹林抵抗率

TEG显示16例患者出现阿司匹林抵抗，AR为17.78%(16/90)；AS为82.22%(74/90)，与同期国内外研究数据[5]大致相同。

2.2 老年患者基线特征与阿司匹林抵抗的关系

患者按AR和AS进行分组。TEG结果(表1)显示在年龄、性别、吸烟状况、高血压、糖尿病、血管疾病、血肌酐、总胆固醇、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、三酰甘油、尿酸等方面两组间没有显著差异。两组患者的空腹血糖、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、血小板计数有明显差异(P<0.05)。

表1 通过TEG检测AR和AS两组老年患者基线特征的比较

2.3 多元Logistic回归分析

基于TEG的数据，以AR为因变量，将AR患者的空腹血糖、LDL、血小板计数为自变量进行多分类Logistic回归分析，结果提示：空腹血糖及LDL为AR的独立危险因素。

3 讨论

目前中国社会经济不断上升，但人口老龄化迅速，老年人死亡原因第一位系心脑血管疾病。相关研究表明抗血小板聚集治疗能减少26%的心血管事件[6]。非栓塞性缺血性卒中的二级预防推荐将抗血小板治疗作为标准治疗方法，其中阿司匹林在世界范围内应用广泛[7]。

本研究显示LDL及空腹血糖是AR的独立危险因素。Ertugrul等[8]发现AR患者多见于糖尿病患者。Akoglu等[9]研究了83例肾病综合征患者，发现LDL、胆固醇与AR密切相关。本研究结果提示AR与空腹血糖和LDL有相关性。

血脂异常是动脉粥样硬化性血管疾病的重要危险因素，与早发心脑血管疾病更具有相关性[10]。有研究[11]提出脂质代谢异常的患者易出现 AR，其原因可能与环氧化酶-2表达上调影响血小板聚集等因素有关，即脂代谢异常具有促进炎性反应及改变氧化应激状态的作用，并造成血细胞膜表面结构发生改变，这使得相关药物如阿司匹林的靶向结合位点数量减少，故被认为是影响血小板聚集及引起AR的重要因素。

本研究提示空腹血糖升高系AR的危险因素。有研究[12]发现，糖尿病患者更易出现AR，可能与血小板在高糖状态下糖基化水平增高导致阿司匹林对血小板的氨基酸乙酰化作用减弱有关。此外高糖诱发氧化应激损伤引起血管内皮功能紊乱，最终改变血管收缩及血小板功能[13]。较高血糖水平可改变血小板膜的结构，从而影响与阿司匹林靶点的结合。局部高糖环境能够影响药物对于环氧化酶乙酰基化，并降低血小板对药物的敏感程度[14]。这些研究均支持本研究结果。

AR是多因素共同作用下所产生的血小板对阿司匹林敏感性降低的一种表现[15]。本研究分析表明空腹血糖和LDL是老年患者AR的独立危险因素，高糖患者更易发生AR。探索阿司匹林耐药机制将有助于早期识别AR的高危人群，诊疗中重点关注高血糖及高血脂人群，可行AR检测，及时调整抗血小板聚集治疗，对预防AR发生具有积极意义。

本研究的入组患者数量较少，且来自单中心，因此研究结果有一定的局限性。由于无法评价患者既往服用阿司匹林的依从性，故难以区分AR的发生是否源于少服或漏服药物。临床亟待大样本、多中心的前瞻性研究，以了解中国AR的发生情况。