柏 玲,杜长伟,王文春,刘建成,马 鑫,苟 翔,陈喆思,杨 丹,程 超,庞日朝

找国脑卒中每年发病率高达354/10万[1]，其中20%～60%的患者合并抑郁[2]。目前临床多采用综合疗法治疗脑卒中后抑郁伴认知功能障碍，包括药物、认知行为干预、针刺、电休克以及新近应用的电磁刺激和虚拟现实（virtual reality，VR）训练等[3-4]。低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magneticstimulation，rTMS）通过磁场作用于大脑，广泛应用于重度症抑郁、精神分裂症、癫痫等精神疾病[5-6]。VR训练是借助计算机模拟直实事物和环境，目前在心理治疗、康复训练中得到较为广泛的应用。本研究试图评估脑卒中后，在常规康复治疗的基础上，rTMS联合VR训练治疗对脑卒中患者抑郁及认知障碍的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年7月～2020年6月期间收治的90例脑卒中后抑郁伴认知功能障碍患者。将该90例患者随机分为对照组和观察组，每组各45例。

对照组，男性患者26例，女性患者19例；年龄：49～74（56.83±6.28）岁；病程长约2～5（2.87±0.32）个月；缺血性卒中患者38例、出血性卒中患者7例；美国国立卫生院卒中量表[7]（NIHSS）评分7～15分，平均（10.65±2.28）分；蒙特利尔认知评估量表[8]（MoCA）评分11～23分，平均（16.98±2.65）分。

观察组，男女比例：28∶17；年龄：48～75（57.15±6.05）岁；病程：2～6（2.95±0.41）个月；脑卒中分类：缺血性39例、出血性6例；NIHSS评分7～15（10.57±2.32）分；MoCA评分为11～23（16.75±2.83）分。一般资料比较无显著差异（P>0.05）。

纳入标准[9]：（1）临床确诊脑卒中，经头颅影像学确诊（CT或MRI）；（2）HAMD汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，）的评分≥8分；（3）MoCA蒙特利尔认知评估量表的评分<6分；（4）参与治疗的患者具有清醒意识，能够参加本研究；（5）病程≥1个月；（6）既往无认知功能障碍或者抑郁症状；（7）参加的患者具有完全民事能力，识字，能够签署患者知情同意书（具有法律效应）。本研究已经得到西部战区总医院医学伦理委员会的批准（批件号：2020科研016）。

排除标准：（1）在脑卒中发病前确诊抑郁、认知功能障碍的精神疾病；（2）既往有颅脑手术史；（3）既往史包括，癫痫、颅脑外伤、脑出血等；（4）确诊心、肝、肾等重要脏器器质性病变；（5）其他不能参加本研究的身体原因。

1.2 治疗方法 患者在脑卒中后接受常规综合康复治疗。在此基础上给予对照组低频rTMS治疗，给予观察组低频rTMS联合VR训练治疗。

1.2.1 rTMS治疗 患者静息后，取仰卧位，磁场刺激仪（生产厂家：武汉依瑞德；型号：YRD CCY-11）。治疗措施，将电极放在患者的左侧前额，刺激的频率为1 Hz，50脉冲/序列，序列之间的间隔为5 s，30序列/次。1 d做1次治疗，1 w做5 d治疗。

1.2.2 VR训练 采用虚拟现实康复训练系统（厂家：南京思伯德；型号：BioMaster 2012型）进行VR训练。患者取坐位，将运动传感器固定在偏瘫侧上臂、前臂和手掌，根据患者实际运动能力设置适当关节活动角度和训练难度，并根据患者喜好选择虚拟情景，每个项目训练4 min，中间休息30 s，每次不间断训练5个项目，每天训练1次，每周训练6 d，8 w为1个疗程。根据每次训练结束后生成的测试报告设定下一次训练难度。

1.3 观察指标

1.3.1 抑郁评价 使用24项汉密尔顿抑郁量表[10]（HAMD）评定患者抑郁程度。这项量表由经过培训的两名评定者对患者进行HAMD联合检查。总分<8分:正常;总分在8～20分:可能有抑郁症；总分在20～35分:肯定有抑郁症;总分>35分:严重抑郁症；总分≥8分为轻度抑郁，≥17分为中度抑郁，≥24分为重度抑郁。

1.3.2 日常生活能力 使用改良Barthel指数[11]（modified Barthel index，MBI）评估患者生活活动行为。

1.3.3 认知功能 使用MoCA[8]评价患者认知功能，该量表包括8个认知领域，满分30分，分值越高表示认知功能越高，≥26分说明认知功能正常。

1.3.4 实验室检查 抽取患者治疗前后空腹肘静脉血，检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素（IL-6）和脑源性神经营养因子（BDNF）。 检测仪器为美国ThermoFisher公司MK-3型全自动酶标仪，试剂盒由上海康朗生物科技有限公司提供。

1.3.5 P300测定 采用上海诺城电气股份有限公司的NeuroCare-C肌电图与诱发电位仪测定P300。待患者静息后，仰卧。记录电极置于中央中线（Cz区），参考电极置于右耳垂（A2），前额正中央（FPz）接地。电极和皮肤间阻抗＜5 kΩ。测试时间600 ms，测定2次，取均值。

1.4 疗效标准[12]临床疗效分为，显效，有效，无效。显效：患者经过治疗HAMD评分下降≥10%或者＜8分，MoCA评分升高10%或者≥26分。有效：患者经过治疗HAMD评分下降但＜10%，MoCA评分升高但＜10%。无效：未达到以上要求。总有效=显效+有效。

1.5 统计学方法 应用SPSS 26.0软件分析。检验测量数据是否符合正态分布。3组及以上比较采用方差分析。计数据和等级数据以例数和百分率表示，组间比较分别采用齐方检验或秩和检验。以α=0.05作为检验水准。

2 结果

2.1 两组临床效果比较 观察组和对照组治疗总有效率分别为93.33%（42/45）和73.33%（33/45），观察组高于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者抑郁程度比较 经过治疗，两组患者HAMD评分明显改善（P<0.05）。观察组治疗后HAMD评分明显优于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 治疗前后患者HAMD score比较[n(%)]

2.3 MBI评分和MoCA评分比较 经过治疗，两组MBI评分和MoCA评分均明显增加（P<0.05）。观察组治疗后的BI评分和MoCA评分均明显高于对照组（t=10.541、6.644，P＜0.01）。见表3。

表3 治疗前后MBI评分和MoCA评分比较(分，x− s）

2.4 血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比较 经过治疗，两组患者血清TNF-α、IL-6水平明显降低，BDNF水平明显升高（P<0.05），观察组治疗后血清TNF-α、IL-6水平明显低于对照组，BDNF水平明显高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 P300参数比较 与治疗前比较，两组患者治疗后P300潜伏期明显缩短，波幅明显增加（P<0.05），观察组治疗后P300潜伏期明显低于对照组，波幅明显高于对照组（P<0.05）。见表5。

3 讨论

本研究发现常规康复治疗基础上联合应用rTMS和VR康复训练能够提高脑卒中后抑郁伴认知障碍治疗效果，减轻患者抑郁程度，提高认知和生活能力。

表4 治疗前和治疗后血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比较（−s）

表4 治疗前和治疗后血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比较（−s）

TNF-α（μg/L） IL-6（pg/L） BDNF（ng/ml） 组别 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组（n=45） 4.45±1.35 3.16±1.03 9.26±1.51 3.54±0.67 2.74±1.09 6.09±1.34 观察组（n=45） 4.63±1.42 2.25±0.76 9.58±1.43 1.76±0.39 2.57±1.21 7.76±1.42 t 0.616 4.769 1.032 15.402 0.700 5.738 P 0.539 P＜0.001 0.305 P＜0.001 0.486 v0.001

表5 治疗前和治疗后P300潜伏期和波幅比较(−s）

表5 治疗前和治疗后P300潜伏期和波幅比较(−s）

潜伏期（ms) 波幅（μV) 组别 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组（n=45) 427.76±43.85 379.19±42.63 5.48±1.98 6.64±2.27 观察组（n=45) 439.17±54.37 331.64±41.59 5.31±2.17 7.81±2.53 t 1.096 5.356 0.388 2.309 P 0.276 P＜0.001 0.699 0.023

目前脑卒中后的抑郁的机制尚不明确。一种认为与NE和5-HT有关[13]。另一种认为有各种因素共同作用，卒中后社会，家庭，自身生理等多因素冲击患者生理和心理稳态。本研究倾向于多因素，因为本研究发现rTMS和VR联合应用能够改善患者症状。

rTMS可产生皮层表层继发性电流，达到重塑神经网络结构和功能的作用。在患者的治疗舒适性方面具有较高的优势[14]。本研究中，对照组单接受rTMS，发现具有一定疗效。

VR技术能够提高人的想象力和促进认知[15-16]。容小川等[17]对28例脑卒中患者进行了4 w的VR康复训练，结果发现，相较于常规康复训练，采用VR康复训练患者治疗后FMA评分和MBI评分均明显增加。观察组患者治疗总有效率、治疗后BI评分和MoCA评分明显高于对照组，提示联rTMS和VR训练能够明显提高治疗效果，减轻抑郁症状，提高认知功能和生活能力。

BDNF能够通过激活星形胶质细胞内源性抗氧化系统Nrf2/ARE通路减轻大脑损伤，通过BDNF对神经元具有营养和修复作用[18]。 本研究的数据提示，经过治疗后，两组TNF-α和IL-6水平显著下降，BDNF水平显著升高。观察组患者TNF-α、IL-6和BDNF的变化程度显著高于对照组，这说明rTMS治疗能够一定程度改善脑卒中后抑郁伴认知障碍患者的炎症反应和脑神经营养状态，而联合VR训练能够明显增加治疗效果。

P300是一种诱发电位能够反应大脑的功能程度[18]。P300潜伏期与神经细胞对外界刺激的反应和传导速度，潜伏期越短表示受试者大脑功能较好。本研究发现，观察组治疗后P300潜伏期和波幅改善程度明显优于对照组，提示VR训练能够明显提高rTMS对脑卒中后抑郁患者认知功能障碍的改善效果。

本研究发现，联合应用rTMS和VR康复训练能够提高脑卒中后抑郁伴认知障碍治疗效果，能够改善抑郁和认知功能，在一定程度上提升患者的生活水平。可能的机制包括降低炎症水平，促进神经元功能。