李露，徐臣年，王清艳，王红茹，刘晓茜

大约8%～13%的危重患者需要肾替代疗法（renal replacement therapy,RRT）来进行肾脏支持或纠正电解质紊乱和酸碱失衡[1]。CRRT具有更好的血流动力学耐受性，是危重患者最常用的RRT形式[2]，在CRRT治疗过程中，有效的抗凝可以预防管路凝血并延长过滤器寿命，且不增加CRRT期间出血风险[3]。目前，枸橼酸钠抗凝（RCA）作为最具应用前景的抗凝方法之一被改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIG）指南推荐为一线抗凝策略[4]。然而低灌注休克（常用高乳酸血症来定义）被认为是RCA的相对禁忌证，常被建议选择其他抗凝方式[5]，但临床中CRRT治疗危重患者中有40%出现高乳酸血症[6-7],故在高乳酸血症患者中使用枸橼酸存在较大争议。枸橼酸的代谢过程是一个需氧的过程，高乳酸血症患者往往伴有缺氧状态，使用RCA可能有较高水平的枸橼酸蓄积（citrate accumulation,CA），故根据KDIGO指南[5]，高乳酸血症CRRT期间应使用普通肝素（unfractionated heparin,UFH）或LMWH抗凝。然而，既往研究显示，即使存在组织灌注不足或低氧血症引发的休克，RCA-CRRT期间CA的发生率也相对较低[7-8]，这表明RCA在大多数高乳酸血症患者中可以很好地耐受。对于没有枸橼酸抗凝禁忌症的患者，RCA与UFH的优缺点已经被广泛研究[9-11]，然而关于枸橼酸和低分子量肝素在高乳酸血症患者中CRRT的比较数据很少。本研究回顾性分析90例CRRT患者资料，探讨RCA与LMWH抗凝CRRT治疗高乳酸症危重患者的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 病例资料 回顾性分析2014年4月～2018年3月，在西京医院接受CRRT治疗，抗凝方案为RCA或LMWH的患者资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）血清乳酸水平>2 mmol/L。排除标准：（1）数据不完整；（2）出血风险高；（3）在CRRT前接受治疗性抗凝；（4）肝功能不全；（5）妊娠或哺乳期患者；（6）B型高乳酸盐血症；（7）使用血管内瘘行血液透析的尿毒症患者。纳入患者按抗凝方案分为RCA组和LMWH组。本研究为单中心回顾性研究，研究遵守赫尔辛基宣言，经西京医院伦理委员会批准，并得到患者或监护人知情同意。根据预先确定的纳入和排除标准进行筛选后，合并高乳酸血症患者接受CRRT治疗的90例患者纳入研究，其中54例接受RCA治疗，36例接受LMWH治疗（图1）。

1.2 治疗方案 所有患者CRRT方案均使用Prismaflex系统（Gambro）或Dipact（Braun）机进行CRRT治疗，分别配备Multiflow-100（0.9 m2，AN69膜）和AV600（1.4 m2，Fresenius）中空纤维过滤器，经颈或股静脉插入13.5 F/16F双腔导管建立血管通路。CRRT的剂量范围为25～35 ml/（kg·h），根据患者的血流动力学状况和病因进行调整。RCA组以200 ml/h由动脉端泵入体外循环4%的枸橼酸钠溶液（成都青山利康药业有限公司，国药准字：20045612），以10～30 ml/h为单位调整枸橼酸泵速，在滤器后或患者外周静脉泵入钙，使滤后钙离子浓度达到0.25～0.35 mmol/L，并在体外循环的静脉末端分别注入10%葡萄糖酸钙溶液，使循环中游离钙维持在生理范围内（1.1～1.2 mmol/L）。LMWH组以LMWH（天津红日药业股份有限公司国药准字：H20000706,规格：0.4 ml∶4000 IU）从血管通路动脉端注入，初始剂量为15～20 IU/(kg.h),追加剂量15～20 IU/(kg.h)，动态监测凝血指标、血路管、跨膜压及滤器情况以调整剂量。

1.3 观察指标 收集以下数据：患者基线特征（即性别、年龄、入院诊断、既往疾病、病情严重程度、血管活性药物的使用、机械通气、CRRT适应证和凝血参数）、滤器寿命、出血事件、血液制品输注，与枸橼酸相关的并发症（即CA、代谢性酸中毒/碱中毒和低钙血症）、血清钙和凝血参数的变化以及医院/ICU病死率）。疾病严重程度采用以下严重程度评分进行评估[12-13]：急性生理和慢性健康评分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment,SOFA）和格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale,GCS）；滤器寿命定义为CRRT治疗过程中第1个滤器开始使用和停止之间的时间，滤器凝血则被定义为管路中可见的滤器血栓或跨膜压力（TMP）>300 mmHg[14]。实验室监测指标为血红蛋白（hemoglobin，HGB）、总钙/离子钙比值、血小板（platelet,PLT）计数、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）和国际标准化比值（international normalized ratio,INR）。

如果满足以下标准，认为发生CA：（1）体外泵入充足的钙但全身游离钙降低（<1.1 mmol/L）；（2）总钙/离子钙比值>2.5；（3）相关代谢性酸中毒（pH<7.2和/或BE<-5 mmol/L）；（4）逐渐增大的阴离子间隙（>11 mmol/L）[15]。

安全性评估的终点包括出血、输血需求和发生枸橼酸相关并发症。主要指标为滤器寿命，次要指标是医院/ICU病死率。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0软件（SPSS公司，美国）分析。变量资料采用Kolmogor ov-Smirnov检验。计量资料以（正态分布）或中位数（四分位间距）（非正态分布）表示，并分别采用Student t检验和Wilcoxon检验进行比较。对于分类变量，计数资料以例和百分率表示，采用χ2检验或Fi sher精确检验进行比较。用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验对不同时间点（12～72 h）的滤器寿命进行图形分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线比较 纳入患者的基本资料见表1。在年龄、性别、平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）、疾病严重程度、合并症、CRRT适应证、血清乳酸、血红蛋白（hemoglobin,HGB）和基线生化检测指标比较，组间无显著差异（P>0.05），LMWH组接受机械通气患者数（MV）（77.8% vs.51.9%，P=0.015）及APTT（38.9±11.73 vs 32.41±9.43，P=0.022）高于RCA组，CRRT治疗适应证之高钠血症患者（5.6% vs 29.6%，P=0.006）和治疗开始前血小板（179.42±90.25 vs 121.18±63.79，P=0.003）低于RCA组。

2.2 两组滤器寿命与滤器结局比较 与LMWH组相比，RCA组的滤器寿命显著延长[61.60（2～83）h vs.43.21(4～72)h，P=0.002]（表2）。0～72h的两种抗凝方案滤器寿命的Kaplan-Meier曲线见图1，与LMWH组相比，RCA组滤过存活率显著提高（P=0.002）（图1）。在CRRT治疗期间，LMWH组较RCA组出现滤器衰竭频率较高（41.7% vs.20.4%，P=0.035，表2），在单因素分析中，低分子（P=0.010，HR=2.902）及乳酸与滤器衰竭的风险显著增加相关；在多因素分析中，只有低分子（P=0.039，HR=2.549）与乳酸仍然与滤器衰竭的风险呈显著相关。对临床重要指标乳酸、SOFA、INR、7 d内手术和APTT的5个因素匹配调整后，无抗凝仍然导致滤器衰竭的风险增加（HR=4.147，95%CI1.428～12.05,P=0.009）（表3）。

2.3 两组不良事件比较 LMWH组和RCA组在新出血事件和血液制品输注方面没有显著差异（表2）。两组总钙/离子钙比值有显著性差异（1.76±0.34 vs.2.08±0.53，P=0.004）。LMWH组发生HIT肝素诱导血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia,HIT）3例，给予更换抗凝后好转，RCA组治疗的2例患者（3.6%）发生CA。与LMWH组相比，RCA组的平均totCa/ionCa比值较枸橼酸增高(1.76±0.34 vs.2.08±0.53，P=0.004)。LMWH组与RCA组组间代谢性酸中毒（2.8% vs.5.6%，P=0.644）和碱中毒（2.8% vs.3.7%，P=1.00）的发生率无显著差异，LMWH组患者的住院病死率RCA组患者无明显差异（66.7% vs.44.4%，P=0.054）（表2）。

3 讨论

表1 纳入患者的基线资料

图1 滤器生存曲线

以往许多随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)已经证实，在CRRT治疗过程中，无RCA禁忌证的患者在过滤器寿命和出血风险方面优于UFH[16-17]。然而，关于RCA和LMWH之间比较的数据少且结果相互矛盾[6-10]：Van der Voort等[18]在一项前瞻性观察队列研究中报告，基于那屈肝素（nadroparin）的CVVH比基于RCA的CVVH具有更长的过滤器寿命，RCA组的出血发生率显著降低，红细胞输注量则在两组之间没有差异；在一项非盲单中心RCT研究中，Oudemans van Straaten等[19]在CVVH期间未发现那屈肝素组和RCA组的过滤器寿命存在差异，两组输血需求无显著差异，这与上述2006年的研究结果一致[18]；Uljas等[10]最近研究表明，与达特肝素抗凝相比，RCA显著延长了CRRT管路的寿命。关于过滤器寿命的研究间异质性结果很可能与抗凝剂和CRRT方案的不同剂量有关，Van der Voort等研究LMWH的剂量为475 IU/h[18]，远高于本研究的500～1500 U/4 h；此外，滤器寿命的延长可能用前后稀释模式来解释[20]。

表2 纳入患者的滤器结局与不良事件

表3 COX单因素及多因素回归分析纳入患者滤器衰竭的危险因素

关于CA与代谢相关并发症，根据RCA-CRRT开始时的血清乳酸水平对患者进行分层，中度（2.2～4 mmol/L）和严重（≥4 mmol/L）高乳酸血症组的CA发生率分别为2.69%和6.33%[7]；最近研究报道，在RCA-CVVH期间，血清乳酸峰值>4 mmol/L、>6 mmol/L和>7mmol/L的患者的枸橼酸不耐受率分别为38%、44%和55%[21]。在本研究中，CA发病率低很可能是由于低枸橼酸负荷（27.2 mmol/h）和体外循环回路通畅，此外，笔者采用了比Tan等[8]的研究更严格的CA诊断标准。Morgera等[22]报告超过50%的患者在RCACRRT期间发生代谢性碱中毒，本研究由于碳酸氢钠液（B液）分开输注，并且可随时调节，代谢性碱中毒的发生率明显低。

Van der Voort等[23]在一项小型观察研究中发现，与那屈肝素组相比，在CRRT期间，RCA组的每日钙平衡为负值。然而，在本研究最初的队列中，RCA组的totCa/ionCa比值从CRRT开始到结束的时间趋势是负的。本研究稳定的totCa/ionCa比值可能表明，在研究期间，可导致totCa/ionCa比值升高的低钙血症是罕见的。

综上所述，在需要CRRT的伴有高乳酸血症危重患者中，RCA在滤过寿命方面优于LMWH且不会显著增加CA和枸橼酸相关代谢并发症的风险，治疗过程中血清钙和凝血参数稳定。不过，本研究也有一定的局限性，为单中心研究，考虑到回顾性和单中心性，可能存在混杂因素和选择偏差，需要多中心随机对照试验进一步证实。