新生儿低血糖危险因素的Meta分析

2021-05-10于玲玲李春玉唐琳熙张彩元陈琦琦

中国医学创新 2021年8期

于玲玲李春玉唐琳熙张彩元陈琦琦

【摘要】目的：通过Meta分析明确新生儿发生低血糖的主要危险因素。方法：计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学文献、中国知网、万方、维普数据库，搜索从建库至2020年5月发表的有关新生儿低血糖相关危险因素的文献，计算各危险因素合并的OR值及其95%CI。结果：共纳入14篇文献，Meta分析结果显示，新生儿低血糖的危险因素为妊娠期糖尿病[OR=4.83，95%CI（2.93，7.99），P<0.05]，妊娠期高血压[OR=5.25，95%CI（3.38，8.15），P<0.05]，剖宫产[OR=3.50，95%CI（1.70，7.20），P<0.05]，低出生体重儿[OR=3.84，95%CI（1.75，8.42），P<0.05]，早产儿[OR=5.66，95%CI（3.01，10.62），P<0.05]，小于胎龄儿[OR=5.13，95%CI（1.93，13.65），P<0.05]，新生儿低体温[OR=9.51，95%CI（5.03，18.00），P<0.05]，巨大儿[OR=7.09，95%CI（3.51，14.33），P<0.05]，新生儿窒息[OR=6.16，95%CI（2.96，12.80），P<0.05]。结论：母亲妊娠期糖尿病、母親妊娠期高血压、剖宫产、低出生体重儿、早产儿、小于胎龄儿、新生儿低体温、巨大儿、新生儿窒息均是新生儿低血糖的主要危险因素。

【关键词】新生儿低血糖 Meta分析危险因素

[Abstract] Objective： To identify the main risk factors of neonatal hypoglycemia using Meta-analysis. Method： Computer search PubMed， Embase， Web of Science， Cochrane Library， CMB， CNKI， Wanfang， VIP database search literature related to neonatal hypoglycemia related risk factors from the establishment of the database to March 2020， calculate the combined OR value of each risk factor and its 95%CI. Result： A total of 14 studies were included. Meta-analysis results showed that the risk factors for neonatal hypoglycemia were gestational diabetes mellitus [OR=4.83， 95%CI（2.93， 7.99）， P<0.05]， pregnancy hypertension [OR=5.25， 95%CI（3.38， 8.15）， P<0.05]， cesarean section [OR=3.50， 95%CI（1.70， 7.20）， P<0.05]， low birth weight infants [OR=3.84， 95%CI（1.75， 8.42）， P<0.05]， premature infants [OR=5.66， 95%CI（3.01， 10.62）， P<0.05]， small for gestational age [OR=5.13， 95%CI（1.93， 13.65）， P<0.05]， neonatal hypothermia [OR=9.51， 95%CI（5.03， 18.00）， P<0.05]， macrosomia [OR=7.09， 95%CI（3.51， 14.33）， P<0.05]， neonatal asphyxia [OR=6.16， 95%CI（2.96， 12.80）， P<0.05]. Conclusion： Maternal gestational diabetes， maternal hypertension， cesarean section， low birth weight infants， premature infants， small for gestational age， neonatal hypothermia， macrosomia， and neonatal asphyxia are the main risk factors for neonatal hypoglycemia.

[Key words] Neonatal hypoglycemia Meta-analysis Risk factors

First-authors address： Nursing College of Yanbian University， Yanji 133002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.041

新生儿低血糖是新生儿常见的代谢性疾病[1]。有研究表明，新生儿期血糖浓度<2.2 mmol/L（40 mg/dL）是导致其学习障碍、注意力缺陷、发育延迟、多动症、癫痫和孤独症的重要危险因素[2]。由于新生儿脑部的能量供应主要依赖于葡萄糖，因此当新生儿出现持续或反复发生的低血糖症状时，极易导致脑部神经系统发育障碍，严重者可危及生命[3]。正常新生儿中该病发生率为5%～15%，在伴随高危因素的新生儿中发生率可高达50%[4-5]。美国儿科学会认为明确新生儿低血糖的高危因素是预防严重神经损伤的关键[6]。近年来，虽然已有许多学者探讨了新生儿低血糖的相关危险因素，但各研究间纳入分析的危险因素及研究结果都不尽相同，存在一定争议。因此，本研究旨在通过对国内外公开发表的关于新生儿低血糖危险因素的研究进行Meta分析，以明确新生儿发生低血糖的主要危险因素，为临床早期预防并及时制定科学有效的干预措施提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库。采用主题词与自由词相结合的检索策略。中文检索词为“新生儿、新生婴儿”“低血糖症、低血糖”“危险因素、影响因素、相关因素、病因”，英文检索词为“Newborn/Newborn Infant/Newborn Infants”“Hypoglycemia”“risk factors/associate factors/relevant factors/influence factors”等。

1.2 文献纳入与排除标准纳入标准：（1）研究类型为国内外公开发表的探讨新生儿低血糖危险因素的病例对照或回顾性研究，语种为中、英文;（2）研究对象为新生儿低血糖患儿，低血糖诊断标准为：不论胎龄、日龄、出生体重，静脉或末梢全血血糖<2.2 mmol/L（40 mg/dL）[1-7];（3）研究内容为每项研究涉及以下新生儿低血糖相关危险因素的任一方面：孕母相关因素（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、剖宫产、喂养不当）;新生儿相关因素（窒息、低体温、感染、高胆红素血症、早产、巨大儿、小于胎龄儿、低出生体重儿）;（4）文献所提供的数据完整或可计算为OR值及95%可信区间。排除标准：（1）仅针对早产儿或低出生体质量儿等特定新生儿的研究;（2）重复发表、会议、综述;（3）研究所涉及的危险因素与多数文献相差较大。

1.3 文献资料提取和质量评价由2名研究者通过阅读题目、摘要和全文并采用NoteExpress软件对检索到的文献分别进行独立筛选和数据提取，若在筛选过程中双方出现歧义时，可通过询求第三方意见进行协助判断。文献质量的评价通过采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）由两名研究者独立完成[8]，分别从研究对象的选择、组间可比性、结果或暴露因素测定3个主要模块进行评价，NOS量表采用1星代表1分的评价标准，总分为9分，其中5～9分为高质量研究可纳入Meta分析[9]。

1.4 统计学处理采用Stata 15.0软件对纳入研究的数据进行Meta分析。效果指标通过计算合并的OR值及其95%CI进行分析。研究间异质性采用Q检验和I2统计量进行评价，若结果满足P>0.1且I2<50%说明研究间具有较高的同质性，故采用固定效应模型，如果满足P<0.1和/或I2>50%说明研究间存在异质性则选择随机效应模型。对同一资料分别采用固定效应模型和随机效应模型进行分析以检验研究间的敏感性。发表偏倚采用Eggers线性回归进行定量评估，若结果显示P>0.05说明不存在发表偏倚，反之如果P<0.05说明存在发表偏倚，需進一步采用剪补法来检验发表偏倚是否会对研究结果产生影响。

2 结果

2.1 文献筛选流程、结果和纳入文献的基本特征本研究共检索2 907篇文献，通过阅读题目、摘要和全文进行初筛和复筛后，最终纳入文献[10-23]，共14篇，文献筛选流程图、文献基本特征见图1、表1。

2.2 纳入文献的质量评价本次研究纳入的14篇文献，经NOS量表评分为6～7分，见表2。

2.3 新生儿低血糖危险因素的Meta分析结果在纳入的14篇文献中对同一危险因素提供相同数据的研究保留其中任意一项研究进行Meta分析，异质性检验结果显示：妊娠期高血压、新生儿低体温、巨大儿、喂养不当4个因素在各研究间具有较高的同质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型合并效应量;妊娠期糖尿病、剖宫产、新生儿窒息、低出生体重儿、早产儿、新生儿感染、小于胎龄儿、新生儿胆红素血症8个因素在各研究间存在异质性（P<0.1，I2>50%），故选择随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示：喂养不当、新生儿感染、新生儿胆红素血症与新生儿低血糖的发生比较，差异均无统计学意义（P>0.05），而妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、剖宫产、低出生体重儿、早产儿、小于胎龄儿、新生儿低体温、巨大儿、新生儿窒息是新生儿低血糖的主要危险因素（P<0.05）。见表3。

2.4 敏感性分析和发表偏倚对筛选出的同一危险因素分别采用固定效应模型和随机效应模型比较合并的效应量，发现两模型间计算的结果差异不大，说明本次研究结果具有一定的可信度。采用Eggers线性回归对研究数量≥3的危险因素进行发表偏倚的定量评估，结果显示新生儿窒息为P<0.05，可能存在一定的发表偏倚，进一步采用剪补法检验发表偏倚对Meta分析结果的影响程度，见表4。剪补结果显示，新生儿窒息因素经4次迭代、增补4个研究，后可消除发表偏倚的影响，达到漏斗图的对称，见图2。本研究结果显示，剪补前固定效应模型合并的效应量OR及其95%CI为3.625（2.709，4.850）剪补后为2.470（1.895，3.219）;剪补前随机效应模型合并的效应量OR及其95%CI为6.156（2.962，12.797）剪补后为2.570（1.177，5.610），剪补前后合并的效应量OR差异均为无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

3.1 新生儿低血糖孕母相关危险因素的分析母亲为妊娠期糖尿病、妊娠期高血压以及在分娩方式上选择剖宫产的新生儿发生低血糖的风险分别是非低血糖新生儿的4.83、5.25和3.50倍。由于妊娠期糖尿病母亲体内的血糖浓度较高，胎儿从母体获得葡萄糖的量就会大大增加，从而刺激胎儿胰岛β细胞大量增生，导致胰岛素水平不断增加，致使胎儿出现高胰岛素血症，一旦胎儿娩出从母亲体内获取葡萄糖的来源就会中断，而此时胎儿体内的胰岛素却持续处于高水平状态，加之出生后不久的胎儿由于糖异生等功能的不完善，从而导致了新生儿低血糖的发生。有研究表明妊娠期糖尿病产妇新生儿低血糖的发生率可高达30%～50%[24-26]。妊娠期高血压孕母由于胎盘血流灌注减少，影响胎盘向胎儿的供血供氧，从而阻碍胎儿在宫内的生长发育，而糖原合成酶的活性在缺血缺氧的状态下明显降低，导致胎儿体内糖原合成障碍，从而使新生儿低血糖发生率大大增加[27]。由于剖宫产孕妇在手术前会采取长时间的禁食水等措施[28]，导致产妇体内血糖水平不断下降，此时胎儿从母亲体内获取葡萄糖的来源就会大大减少，从而导致新生儿低血糖的发生，由此提示医护人员针对剖宫产手术的孕妇应合理的缩短进食水时间或术前给予葡萄糖液输注，同时加强胎儿宫内缺氧状态的检测以预防新生儿低血糖的发生。此次纳入Meta分析的孕母相关危险因素的文献中并未提示喂养不当会对新生儿低血糖的发生产生影响，其原因可能与纳入的文献数量较少有关，至于其是否与新生儿低血糖的发生有关，尚有待进一步的研究进行验证。

3.2 新生儿低血糖新生儿相关危险因素的分析早产儿、小于胎龄儿、低出生体重儿、巨大儿、新生儿低体温以及窒息状态下的新生儿发生低血糖的风险分别是非低血糖新生儿的5.66、5.13、3.84、7.09、9.51、6.16倍。胎儿血糖的稳定既依赖于孕母的血糖水平，同时也离不开自身调节机制的作用，胎儿糖原储备于妊娠的后3个月而脂肪分化于胎龄26周开始，因此早产儿和小于胎龄儿由于体内糖原及脂肪储存不足以及对糖原异生和分解功能的相关系统发育尚不成熟，因此极易导致新生儿低血糖的发生[29]，然而低出生体重儿大多为早产儿和小于胎龄儿，故提示医护人员针对低出生体重儿、早产儿和小于胎龄儿者应鼓励及早开奶，并积极补充外源性葡萄糖且胎龄越小补充时间应越长，间隔时间应越短越理想。巨大儿多为妊娠糖尿病母亲所生，因此胎儿从母亲体内获取的葡萄糖量就会增加，从而刺激胎儿胰腺分泌大量胰岛素，促进胎儿过度增长，但当分娩脱离母体后糖原中断，加之出生早期消耗较大以及外源性葡萄糖供应不足等原因就会导致低血糖的发生。新生儿低体温的发生可能与所采取的保暖措施不当、体表羊水的蒸发以及新生儿体温调节功能不完善有关，从而导致新生儿出生后体温迅速下降，此时机体会通过刺激交感神经来增加脂肪分解从而增加产热，但脂肪分解过程会消耗大量糖原，最终导致新生儿低血糖的发生，提示医护人员在产妇分娩时应适当增加产房或手术室的温度，在胎儿娩出后及时采取合理有效的保暖措施。新生儿窒息是指在出生后1 min内无自主呼吸或未能建立规律呼吸[30]。由于缺氧机体发生无氧酵解使得葡萄糖的利用率下降，导致糖原消耗增加，最终导致新生儿发生低血糖。有研究报道窒息是导致新生儿低血糖的最重要危险因素且极易引起重症低血糖症[31]，由此提示医护人员针对窒息新生儿除了监测血氧指标外，同时也要密切监测血糖的变化。有研究表明高胆红素血症会影响肝肾的糖异生途径[23]，而新生儿感染可使血中儿茶酚胺等激素升高，机体代谢增加，从而导致新生儿低血糖的发生，但本次Meta分析并未显示新生儿高胆红素血症和新生儿感染在新生儿低血糖中的差异性结果，可能与本次纳入的文献数量较少有关，因此尚需要后续更多高质量研究进行进一步验证。

3.3 局限性本研究所涉及的局限性如下：（1）在文献筛选过程中发现部分研究对新生儿低血糖的诊断标准描述不严谨，故未纳入分析可能会造成选择偏倚;（2）国外研究中关于新生儿低血糖的诊断标准有：新生儿出生24 h内，血糖浓度<2.5 mmol/L;出生24 h后，血糖浓度<2.8 mmol/L或<2.6 mmol/L，而国内公认的此诊断标准为血糖浓度<2.2 mmol/L，由此发现国外各研究间对新生儿低血糖的诊断标准不尽相同，同时与国内诊断标准也是大相径庭，因此为减少研究间的异质性，在文献筛选过程中未将国外相关文献纳入本次研究，故可能会导致一些影响新生儿低血糖的相关因素被遗漏。（3）在研究过程中发现胎儿宫内窘迫、红细胞增多症、重度溶血病等也对新生儿低血糖的发生造成一定风险，但关于以上危险因素由于纳入研究较少，无法进行整合分析，因此需要今后提供更多高质量的研究和相关数据进行补充和完善。

综上所述，在新生儿低血糖相关危险因素中，孕母相关因素为妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和剖宫产（P<0.05）;新生儿相关因素为低出生体重儿、早产儿、小于胎龄儿、新生儿低体温、巨大儿、新生儿窒息（P<0.05）。在研究过程中发现，国外研究不仅考虑产妇产前的外在因素（如是否应用抗生素、催产素、止痛药物以及麻醉方式），还考虑产妇自身因素（如宫口扩张程度、分娩时BMI、分娩时产妇发热情况以及分娩时限等）对新生儿发生低血糖的影響，而国内关于以上相关因素的研究报道较少，故可作为后续研究重点补充的方向。值得注意的是新生儿低血糖的发生既存在单因素作用的结果，同样也存在多因素相互作用所产生的结果，因此，提示医护人员在制定相关干预措施时应同时综合考虑孕母和新生儿的相关因素。

参考文献

[1]邵肖梅，叶鸿瑁，邱小汕.实用新生儿学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2011：755-758.

[2] Boardman J P，Wusthoff C J，Cowan F M.Hypoglycaemia and neonatal brain injury[J].Arch Dis Child Educ Pract Ed，2012，98（1）：2-6.

[3] Hegarty J，Harding J E，Gamble G D，et al.Prophylactic oral dextrose gel for newborn babies at risk of neonatal hypoglycaemia：a randomised controlled dose-finding trial （the Pre-h POD Study） [J].PLoS Med，2016，13（10）：e1002155.

[4] Harris D L，Weston P J，Harding J E，et al.Incidence of Neonatal Hypoglycemia in Babies Identified as at Risk[J].J Pediatr，2012，161（5）：787-791.

[5] Chandrasekharan P，Lakshminrusimha S.Single dose of prophylactic oral dextrose gel reduces neonatal hypoglycaemia[J].Evid Based Med，2017，22（2）：62.

[6] None.Postnatal Glucose Homeostasis in Late-Preterm and Term Infants[J].Pediatrics，2011，127（3）：575-579.

[7]沈晓明，王卫平，常立文.儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：136-137.

[8] Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa Scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].Eur J Epidemiol，2010，25（9）：603-605.

[9] Wells G，Shea B，OConnell D，et al.The Newcastle-Ottawa Scale （NOS） for assessing the quality of non-randomized studies in meta-analysis[EB/OL].（2018-02-26） [2018-03-18].http：// www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm.

[10]龚华.215例新生儿低血糖症病因及临床分析[J].四川医学，2013，34（11）：1751-1752.

[11]贾天明，郭芪良，张晓莉，等.回顾性分析207例新生儿低血糖临床特点[J].中国妇幼卫生杂志，2018，9（3）：17-20.

[12]王乐，巴依尔才次克，王莉.新生儿低血糖症临床及危险因素分析[J].中国新生儿科杂志，2012，27（4）：262-264.

[13]金叶.新生儿低血糖的临床特点及危险因素分析[J].中国医院统计，2019，26（4），253-255.

[14]黄维清，高喜容，吴雄辉，等.新生儿低血糖的相关危险因素分析[J].医学综述，2013，19（17）：3213-3214.

[15]杨薇，郭素梅，王学梅.新生儿低血糖相关危险因素的logistic回归分析[J].广西医学，2015，37（5）：714-716.

[16]龚华，孙玲.新生儿低血糖发生情况及其影响因素分析[J].中国妇幼保健，2014，29（20）：3268-3270.

[17]周彩玲，林丹，郏丽娜，等.新生儿低血糖的临床表现及高危因素分析[J].中国现代医生，2016，54（8）：53-56.

[18]艾义晓，王波.新生儿低血糖症的诊断及相关因素分析[J].医药论坛杂志，2014，35（5）：110-111.

[19]沈峰华，蔡晓凤.母婴同室新生儿低血糖症的观察及相关因素分析[J].健康必读，2013，（7）：69.

[20]王波.早期新生儿低血糖危险因素分析[J].安徽医药，2014（11）：162-164.

[21]王敏，张璐，石芳鑫.新生儿低血糖的产科相关因素分析[J/OL].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2017，13（3）：303-309.