李庆勇, 汤宝鹏, 牛锁成, 刘素萍, 芦颜美, 苏金玲

1濮阳市人民医院心内二科(河南濮阳 457000)； 2新疆医科大学第一附属医院起搏电生理科(新疆乌鲁木齐 830000)

非瓣膜性房颤属慢性持续进展性心血管疾病，易增加脑血管事件发生风险[1-3]，据报道，非瓣膜性房颤所致栓塞发生危险约为每年5%，是非房颤患者发生率的2～7倍[4-5]。目前临床尚未完全明确非瓣膜性房颤发病机制，研究证实[6-7]，炎症反应可能参与非瓣膜性房颤的发生、发展。相关研究还表明，微RNA(microRNA，miRNA)通过多条信号途径可促进或抑制心肌纤维化，在房颤心肌重构发生、发展中起着重要作用[8-9]。抗凝治疗是现阶段非瓣膜性房颤治疗策略，其中利伐沙班、华法林均为临床常见口服抗凝药物，但选取何种口服抗凝药物仍需进一步数据支持。基于此，本研究首次分析不同抗凝药物对非瓣膜性房颤患者血清炎性因子及miR-29b、miR-223表达的影响，旨在为临床治疗进一步提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取2018年1月至2019年6月濮阳市人民医院146例非瓣膜性房颤患者，其中男70例，女76例，年龄41～79岁，平均(59.01±7.50)岁。根据1∶1配对原则随机分组进行对照研究，每组73例(分别为华法林组、利伐沙班组)。两组均为中老年患者，临床资料均完整，患者及家属均签署知情同意书，且研究经我院医学伦理委员会审批同意。两组患者年龄、病程、性别、体质指数(BMI)房颤卒中风险评分(CHA2DS2-VASc评分)、疾病类型、合并症等一般情况均衡可比(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般情况比较

1.1.1 纳入标准 (1)均符合《2014 AHA/ACC/HRS美国心房颤动患者管理指南》[10]中非瓣膜性房颤相关标准；(2)均经食管超声心动图检查确诊为非瓣膜性房颤；(3)CHA2DS2-VASc评分≥2分；(4)阵发性非瓣膜性房颤指持续时间<7 d，一般<48 h，多为自限性；持续性非瓣膜性房颤指持续时间>7 d，一般无法自行复律，常需电复律；(5)符合口服抗凝药物指征。

1.1.2 排除标准 (1)出血性疾病或血小板减少者；(2)高血压≥180/110 mmHg者；(3)既往有华法林、利伐沙班等药物过敏史者；(4)合并心脏瓣膜疾病所致房颤者；(5)伴有先天性心脏疾病、冠状动脉粥样硬化、高血压心脏病者；(6)肝肾等重要脏器器质性病变者；(7)活动性消化性溃疡或出血倾向者；

(8)精神行为异常者。

1.1.3 退出标准 (1)试验期间违反治疗方案，擅自加药、停药者；(2)发生无法耐受的不良事件或意外事件，难以继续治疗；(3)研究者令其退出(依从性差)。病例退出后，根据入选病例标准重新纳入病例，保证病例1∶1配对。退出病例数应<总病例数的5.0%。

1.2 治疗方法 两组均接受抗心律失常药物、他汀类药物、降压或者降糖药物等对症处理，在此基础上：(1)华法林组初期口服华法林(上海信谊有限公司，国药准字H31022123，规格：2.5 mg)，2.5 mg/次，1次/d，同时分别于治疗第4、6、8天监测INR，并结合监测结果增减药物剂量，0.5 mg/次，直至INR稳定在2.0～3.0；(2)利伐沙班组予以利伐沙班(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20180075，规格：10 mg)治疗，其中肌酐清除率>30 mL/min者，15 mg/次，1次/d；肌酐清除率15～30 mL/min者，10 mg/次，1次/d。两组均连续治疗6个月。

1.3 检测方法及试剂 空腹取6 mL静脉血，离心12 min，3 000 r/min，分离取血清，置于-80℃低温保存待检：(1)采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，试剂盒购自泉州市九邦生物科技有限公司；(2)采用免疫透射比浊法检测血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司；(3)采用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)法检测血清miR-29b、miR-223水平，试剂盒购自南京欧凯生物公司，上述操作均严格按照试剂盒说明书执行。

1.4 观察指标 (1)采用血凝分析仪(型号：CS-5100，购自希森美康株式会社)检测比较两组治疗前、疗程结束后凝血功能[凝血酶原时间(PT)、INR、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)]指标。(2)统计两组栓塞或血栓形成、脑出血发生率。(3)比较两组治疗前、疗程结束后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平。(4)比较两组治疗前、疗程结束后血清miR-29b、miR-223水平。(5)比较两组出血事件发生率，包括轻微出血(牙龈出血、皮肤出血或瘀斑，或随访过程中出现镜下血尿、痰中带血等)、少量出血(出现肉眼血尿、咯血或者呕血、血便、黑便等)、严重出血(一次出血量>300 mL或出血性脑卒中)。

2 结果

2.1 两组凝血功能指标比较 (1)组内比较：疗程结束后，两组PT、TT、APTT、INR均较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)组间比较：两组治疗前凝血功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后，华法林组PT、TT、APTT、INR与利伐沙班组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组凝血功能指标比较

2.2 两组栓塞或血栓形成、脑出血发生率比较 两组栓塞或血栓形成、脑出血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组栓塞或血栓形成和脑出血发生率比较 例(%)

2.3 血清炎性因子 (1)组内比较：疗程结束后，两组IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)组间比较：两组治疗前血清炎性因子比较，差异无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后，华法林组IL-6、hs-CRP、TNF-α水平与利伐沙班组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组血清炎性因子比较

2.4 血清miR-29b、miR-223 (1)组内比较：疗程结束后，两组血清miR-29b、miR-223水平均较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)组间比较：两组治疗前血清miR-29b、miR-223比较，差异无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后，华法林组血清miR-29b、miR-223水平与利伐沙班组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组血清miR-29b和miR-223水平比较

2.5 出血事件发生率 利伐沙班组出血性事件发生率低于华法林组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组出血性事件发生情况比较 例(%)

3 讨论

研究发现，房颤病情持续发展，易引起心力衰竭及脑栓塞等炎症并发症[11-12]。另有研究报道[13-14]，抗凝治疗是目前改善房颤患者预后的重要治疗手段，可使房颤患者缺血性脑血管发生风险下降60%。因此探索一种安全有效的抗凝药物是现阶段临床研究重点。

相关研究表明[15-16]，非瓣膜性房颤患者心房收缩运动异常，会导致心房压力升高，血管内皮细胞损伤，血液流动速度减慢，从而增加血液淤滞发生风险，继发外源性凝血系统，抑制纤溶系统，诱发血液高凝状态，加快血栓形成。金鹏等[17]观点认为，采用抗凝药物治疗非瓣膜性房颤，利于改善凝血功能，预防血栓栓塞性疾病的发生。在此基础上，本研究结果显示，华法林、利伐沙班均能改善非瓣膜性房颤患者凝血功能。其机制在于：利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，可阻断内源性凝血途径、凝血酶产生，抑制血栓形成[18]；而华法林生物利用度良好，通过竞争性抑制维生素K产生，一定程度可抑制肝细胞合成凝血因子Ⅱ～Ⅹ，发挥良好抗凝效果[19]。进一步研究可知，采用华法林、利伐沙班治疗，非瓣膜性房颤患者栓塞或血栓形成、脑出血发生率低，这可能归因于华法林、利伐沙班均具有良好抗凝血作用。

研究还表明，房颤患者伴有快速心房率表现，可激发左心房炎症级联反应，参与心房内膜组织损伤，促使心房内附壁血栓形成[20-21]。IL-6、hs-CRP、TNF-α是临床反映机体炎症反应的常用指标，袁诚等[22]通过logistic多元回归分析显示，IL-6、TNF-α是阵发性房颤、持续性房颤发生的危险因素，可能引发心房重构，增加房颤发生风险；Guo等[23]观点显示，hs-CRP是房颤血栓形成的独立危险因素。本研究数据表明，服用华法林、利伐沙班等抗凝药物后，非瓣膜性房颤患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均出现下降趋势。机制在于，二者一定程度均可降低凝血酶原活性，进而参与血清IL-6、hs-CRP、TNF-α表达的调控过程，但二者下调血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平预防栓塞或血栓形成、脑卒中发生的具体机制有待深入研究。

另外，李彬等[24]研究显示，房颤患者血浆及组织中miRNA有所改变，可介导心脏兴奋性，参与心房结构重构，其中miR-29b是心肌纤维化发生的重要基因[25-26]，有望成为房颤心房结构重构的潜在血清标志物，为临床抑制心肌纤维化提供新的治疗靶点；miR-223可通过抑制胰岛素样生长因子Ⅰ型受体(IGF-IR)表达，上调基质金属蛋白酶-9的表达，从而引发心肌纤维化，诱发心肌舒张功能障碍，参与房颤患者心房结构重构[27-28]。进一步分析两组治疗后血清miR-29b、miR-223水平差异可知，华法林、利伐沙班在调节非瓣膜性房颤患者血清miR-29b、miR-223水平方面效果相当，但二者调控血清miR-29b、miR-223水平在预防非瓣膜性房颤心房结构重构的具体机制尚需大量研究论证。本研究还发现，利伐沙班出血性事件发生率低于华法林，其机制可能与利伐沙班通过内源性途径活化Ⅹ因子为Ⅹa因子(FⅩa)，可直接抑制最终共同凝血酶催化剂血栓素的产生有关[29-30]。

综上所述，华法林、利伐沙班均能改善非瓣膜性房颤患者凝血功能，降低炎性反应，调控血清miR-29b、miR-223水平，但是利伐沙班的出血发生率低。