曾 勤， 梁 莹， 史 彬， 郎 睿， 徐建龙， 余仁欢

(1.北京中医药大学研究生院， 北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院肾病科， 北京 100091)

IgA肾病(iga nephropathy，IgAN)是我国原发性肾小球疾病之首，约占45%～50%[1]，大部分IgAN预后良好，但仍有15%～40%的患者在起病后20年内进展至终末期肾脏病(end stage renal diseases，ESRD)[2]，是导致ESRD的主要原因之一。IgAN的病理机制尚不明确，研究表明与黏膜免疫密切相关。目前治疗多以肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制剂为主，特定临床或病理类型的IgAN患者可用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，中少量蛋白尿的IgAN患者是否使用激素存在争议，总之尚缺乏有效的治疗方法阻止其进展为ESRD。中医药治疗IgAN有其独特优势，本文从黏膜免疫角度出发，针对IgAN常见之脾肾亏虚兼风热或湿热证，探索治疗IgAN的中医治法及方药。

1 从黏膜免疫论治IgAN的依据

1.1 IgAN常合并黏膜感染

IgAN和黏膜免疫联系密切，临床IgAN常伴有咽炎、扁桃体炎和胃肠炎等黏膜感染症状，IgAN肉眼血尿往往发生于黏膜感染后数小时至数日，因此IgAN之血尿又被称为“咽炎同步性血尿”。1项122例的IgAN患者黏膜受累情况调查发现，91.8%的IgAN患者存在黏膜受累症状，其中慢性咽炎占62.3%，慢性肠炎占35.2%，慢性扁桃体炎占32.8%，多数患者可能存在3项及3项以上[3]。目前临床提出的扁桃体摘除术和回肠末端靶向释放布地奈德[4]等减轻黏膜炎症的方法，均具有治疗IgAN的疗效，提示我们积极控制机体潜在感染源以改善黏膜炎症，可以减少IgAN发生或加重的风险。

1.2 黏膜免疫参与IgAN的发病机制

国外学者经研究提出，IgAN的发病机制可概括为四重打击模型[5]，包括缺乏糖基化IgA1(Gd-IgA1)的合成增加，产生针对Gd-IgA1的自身抗体，IgA1相关的免疫复合物的产生和沉积，免疫复合物介导组织损伤。Gd-IgA1通常是黏膜抗原刺激后由黏膜B细胞产生，抗原提呈细胞吸收病原微生物或消化性抗原的慢性刺激，从而激活B细胞，并以T细胞依赖性或非T依赖性方式分化为浆细胞分泌IgA1。血清中Gd-IgA1水平升高可能归因于“错误转移”，由于黏膜-骨髓轴的异常调节，黏膜B/浆细胞表面上归巢受体的错误表达，使得这些细胞“错误转移”至骨髓或全身淋巴器官[6]，进而分泌IgA1释放到血清中，此为第一重打击。在这一过程中出现Th细胞向Th2细胞极化，据观察在鼠IgAN模型中，Th2细胞分化促进了IgA的半乳糖基化不良[7]，提示我们通过调节T淋巴细胞亚群的平衡，可以减少Gd-IgA1的合成，从而治疗IgAN。

1.3 肠道黏膜免疫与IgAN密切相关

近年来，关于IgAN与肠道黏膜免疫的研究十分广泛。全基因组关联研究(GWAS)发现了与肠道黏膜免疫相关的IgAN风险位点，这些风险位点涉及IgAN致病的关键环节，包括维持肠道黏膜屏障的完整性、刺激黏膜IgA的产生等，从基因遗传角度为黏膜免疫与IgAN的关联提供了证据[8]。研究发现，肠道共生菌的存在维持着肠黏膜内环境的稳态，可增强肠黏膜系统产生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,SIgA)，从而提高机体免疫力。若缺乏肠道菌群的刺激，肠内免疫系统则处于未完善、未成熟状态[9]。肠道菌群诱导肠黏膜相关淋巴组织的发育，并与其代谢产物共同对B淋巴细胞反应进行调节，若肠道菌群紊乱则肠黏膜通透性增加，最终加重肠黏膜免疫屏障的损害[10]。由此可见，肠道菌群是肠道黏膜免疫失调的重要调控者，提示我们维持肠道菌群平衡可以提高肠道黏膜免疫功能，达到治疗IgAN的目的。

2 中医论治

IgAN和黏膜免疫的紧密联系启发我们控制黏膜感染、调节T淋巴细胞亚群失衡、改善肠道菌群失衡等均可以成为治疗IgAN的重要靶点，因此我们针对IgAN的常见临床证型如脾肾亏虚兼风热或湿热证，不断探索具有上述治疗作用的中医治法及方药，最终形成了具有脾肾同调、气阴双补、标本同治、内外合治特色的中医治疗方案，病位在咽侧重益气养阴、清热解毒及滋肾利咽、内外合治，病位在脾侧重调理脾胃、祛湿和络，通过临床研究证明其对呼吸道黏膜及胃肠道黏膜免疫功能均具有改善作用。

2.1 益气养阴，清热解毒

气阴两虚型是IgAN临床常见证型，病位多在脾肾，治疗主要以益气养阴法为主，并已成为大多数专家的共识。气阴两虚常兼夹风热、湿热之邪，表现为身倦乏力、咽干肿痛或咽部充血、舌红苔薄黄及脉细数，对此聂莉芳提出益气养阴为主、兼顾清热解毒的治法，并创立了益气滋肾汤[11]，主要由生黄芪、太子参、生地黄、白芍、金银花等药物组成，方中生黄芪、太子参益气固表，合生地黄、白芍气阴双补，金银花解毒利咽、疏散上焦风热。IgAN常伴有黏膜炎症，在治疗中配伍清热解毒、滋阴凉血之品，即是控制外源性和内源性炎症，药理研究证实具有清热解毒之效的金银花具有抗病原微生物的作用，对多种细菌、真菌、病毒都有抑制作用[12]。所以益气滋肾汤标本兼顾可减少或控制感染，从而减轻黏膜损伤，尤其适合于IgAN气阴两虚证血尿伴蛋白尿患者。在疗效方面，1项以益气滋肾颗粒控制IgAN血尿为主要评价目标的前瞻性多中心随机对照的临床试验，纳入223例IgAN患者，结果显示益气滋肾颗粒能够显著减少IgAN患者的血尿，并能明显改善患者的临床症状[13]。另1项针对减少IgAN蛋白尿的随机对照临床试验，纳入179例IgAN患者，治疗组为益气滋肾颗粒，对照组为肾炎康复片，结果显示治疗组IgAN完全缓解率34.88%，尿蛋白定量平均下降42.6%，明显优于对照组的20%和32.6%[14]。在机制方面，通过检测31例服用益气滋肾颗粒3个月的IgAN患者Th1/Th2细胞内细胞因子，表明益气滋肾颗粒具有调节IgAN患者T淋巴细胞亚群失衡的作用[15]。

2.2 滋肾利咽，内外合治

《灵枢·经脉》云：“肾足少阴之脉……入肺中，循喉咙，挟舌本……是主肾所生病者，口热舌干，咽肿上气，嗌干及痛。”外邪侵袭咽喉，可循经传变至肾。肾又主骨生髓，根据“黏膜-骨髓轴”致病学说[16]，余仁欢提出滋肾与利咽相结合治疗IgAN。咽部啄治法是中医治疗慢性扁桃体炎和慢性咽炎的传统外治疗法，《黄帝内经》中“刺血络”与《儒门事亲》中“大抵治喉痹用针出血最为上策”均是对此法的记载。啄治法直接作用于咽部黏膜，通过多次的“啄开”引流分泌物，从根本上解决炎症问题。咽部黏膜免疫损伤持续存在可能是影响IgAN患者扁桃体摘除术疗效的关键，因此我们抓住IgAN病情发生与发展的关键环节，提出滋肾利咽法与咽部啄治法相结合，益气滋肾法治本，利咽法及咽部啄治法治标，标本兼顾，内外合治，从而截断咽部黏膜持续损伤的进程。余仁欢在继承聂莉芳临床经验基础上，结合自身体悟创立了益气养阴利咽方，主要由生黄芪、生地黄、黄精、金银花、荷叶、苏叶、蝉蜕等药物组成。方中生黄芪、黄精甘补，具有补脾益气、滋阴润肺之效；金银花、苏叶清热解毒、解咽部之邪；荷叶健脾利湿、散瘀止血；蝉蜕疏散风热、利咽开音。在疗效方面，1项益气养阴利咽方联合咽部啄治法治疗IgAN伴咽部炎症的随机对照临床试验。纳入90例IgAN患者，治疗组为益气养阴利咽方联合咽部啄治法，对照组为厄贝沙坦片，结果显示治疗组蛋白尿缓解率达58.2%，尿蛋白平均下降62.5%，咽部炎症缓解率达93%，显著优于对照组[17]；同时在机制方面，检测了2组患者的TB淋巴细胞亚群，结果显示治疗组CD4+比例及CD4+/CD8+均比对照组低[18]，表明益气养阴利咽方联合咽部啄治法能够调节T淋巴细胞亚群失衡及控制咽部黏膜感染，为IgAN伴咽部炎症患者提供内外合治的新疗法。

2.3 调理脾胃，祛湿和络

调理脾胃法被认为是中医治疗IgAN的重要方法，近年来尤其受到学者的广泛关注。中医的脾胃与西医学的胃肠道功能相近，研究表明肠-肾连结在IgAN的发病中起重要作用。临床方药研究证实，参苓白术散、半夏泻心汤和痛泻要方等具有调理脾胃疗效的经典名方，可以改善肠道菌群平衡，调节T淋巴细胞亚群状态，从而使肠黏膜免疫功能更加完善[19-22]。余仁欢认为，胃肠道黏膜损伤属于中医的风湿热毒之邪侵袭脾胃，与IgAN的发生发展及预后密切相关，治疗宜扶正祛邪，在调理脾胃的基础上兼顾祛湿和络，自拟健脾祛湿和络方，主要由生黄芪、汉防己、白术、茯苓、穿山龙、苏叶、连翘等药物组成。方中生黄芪益卫固表、利水消肿；汉防己行经脉、通腠理、利小便、消水肿，善祛肌肤经络间之风湿；白术、茯苓益气健脾，祛风除湿；穿山龙、苏叶行气祛湿通络；连翘清热泻火，共奏健脾益气、祛湿和络之功。在疗效方面，早期临床研究证实该方治疗慢性肾炎蛋白尿脾虚证患者疗效确切，临床缓解率可达44%，尿蛋白平均下降61.2%[23]；近期我们的1项30例IgAN患者的自身前后对照研究，观察该方对IgAN患者外周血T淋巴细胞亚群及Gd-IgA1的影响，结果显示Th2细胞比例、Th17细胞比例及Gd-IgA1均较治疗前降低，调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)较治疗前升高，表明健脾祛湿和络方可能通过调节T淋巴细胞亚群失衡来降低Gd-IgA1水平。此外，健脾祛湿和络方还具有调节肠道菌群的作用[24]，从而维持肠黏膜内环境稳态，发挥肠道生物屏障的作用，帮助保护肠黏膜免疫屏障，提高肠黏膜免疫功能。

调理脾胃的最佳方式是饮食疗法。基于中医药食同源的理念，发挥中医饮食疗法的优势，我们运用黄芪双叶方辅助治疗IgAN脾虚证患者，该方主要由生黄芪、薏苡仁、荷叶、苏叶组成，可制成颗粒剂冲服，或将颗粒与大米50 g一同熬粥服用。1项纳入80例IgAN患者的临床研究证实，该方治疗血尿有效率达82.14%，治疗蛋白尿有效率达82.35%，明显优于空白对照组[25]。药食同源类健脾和胃、疏风祛湿中药均具有较好改善脾胃症状和增加患者免疫功能的作用，能够充分发挥中医饮食疗法的优势，如薏苡仁、紫苏叶、赤小豆、黄芪等既可药用也可食疗。如研究发现，薏苡仁水提液能修复溃疡性结肠炎大鼠损伤的肠黏膜，调节促炎因子与抗炎因子间的平衡[26]；紫苏总黄酮能降低炎症因子、氧自由基对机体的攻击损伤[27]。紫苏叶在食疗名著《随息居饮食谱》中就有记载，在日常生活中紫苏叶也是解鱼蟹毒的主要配料。因此，IgAN患者煮粥或煎服药食同源类健脾和胃、疏风祛湿中药是真正做到医养结合，能够提高机体黏膜免疫功能，具有良好的卫生经济学价值。

3 结语

黏膜免疫为现代医学概念，从该角度分析脾肾亏虚兼风热或湿热证，则黏膜感染对应风热或湿热，黏膜免疫功能失调对应脾肾亏虚。本着治病求本、审证求因的理念，提出了“益气养阴、清热解毒”“滋肾利咽、内外合治”“调理脾胃、祛湿和络”的治法及对应方药，对改善黏膜炎症状态，调节T淋巴细胞亚群平衡，维持肠道菌群平衡均有裨益，从而恢复呼吸道黏膜及胃肠道黏膜免疫功能，充分体现了中医的整体观念，最终达到改善IgAN患者体质状态，控制诱发因素，减少血尿和蛋白尿的疗效，阻断病程的迁延与发展，为IgAN的治疗提供思路。