庞功采 孙毓晗 米光熙

[摘要] 目的 探究升阳散火汤治疗复发性口腔溃疡的临床疗效及作用机制。 方法 将2017年10月至2018年12月就诊于牡丹江医学院附属红旗医院耳鼻咽喉科的60例ROU患者随机分成两组，每组各30例，对照组给予常规的复方氯己定含漱液治疗，治疗组给予升阳散火汤治疗，比较两组患者治疗前后临床疗效、血清中炎症因子、氧化应激因子、外周血T淋巴细胞亚群、治疗总有效率及复发率。 结果 两组患者治疗后溃疡个数、溃疡面积、充血面积、中医症候评分较治疗前明显下降（P<0.05），治疗组较对照组下降更为明显（P<0.05）。两组患者治疗后IL-2、SOD、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平与治疗前相比均升高（P<0.05），且治疗组较对照组升高更加明显（P<0.05），但治疗组治疗后CD8+水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。疗程期间治疗组的ROU总有效率（96.97%）明显优于对照组（76.67%）（P<0.05），治疗组复发率（10.00%）优于对照组（33.33%）（P<0.05）。 结论 升阳散火汤治疗复发性口腔溃疡疗效肯定。

[关键词] 升阳散火汤;复发性口腔溃疡;中医证候;白介素;超氧化物歧化酶

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and mechanism of Shengyang Sanhuo Decoction in treating recurrent oral ulcers. Methods A total of 60 patients with ROU in the Department of Otorhinolaryngology in the Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College from October 2017 to December 2018 were randomly divided into two groups， with 30 cases in each group. The control group was given conventional compound chlorhexidine gargle treatment： The treatment group was treated with Shengyang Sanhuo Decoction. The clinical efficacy， serum inflammatory factors， oxidative stress factors， peripheral blood T lymphocyte subsets， total effective rate of treatment and recurrence rate were compared between the two groups before and after treatment. Results The clinical efficacy indicators of the two groups including the number of ulcers， ulcer area， hyperemia area， TCM syndrome score after treatment were significantly lower than those before treatment（P<0.05）， and the treatment group decreased more significantly than the control group（P<0.05）. The levels of IL-2， SOD， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the two groups after treatment increased compared with those before treatment（P<0.05）， and the increase in the treatment group was more significant than the control group（P<0.05）. But there was no significant difference in CD8+ levels between the treatment group and the control group after treatment（P>0.05）. During the course of treatment， the total effective rate of ROU in the treatment group（96.97%） was significantly better than that of the control group（76.67%）（P<0.05）， and the recurrence rate of the treatment group（10.00%） was better than that of the control group（33.33%）（P<0.05）. Conclusion Shengyang Sanhuo Decoction is effective in treating recurrent oral ulcers.

[Key words] Shengyang Sanhuo Decoction; Recurrent oral ulcer; TCM syndrome; Interleukin; Superoxide dismutase

復发性口腔溃疡（Recurrent oral ulcer，ROU）又称“复发性阿弗他溃疡”，是口腔黏膜病中最常见的溃疡类疾病，调查显示，社会中约20%的普通人群患有该病，而在特殊易感人群中其患病率可达50%，居口腔黏膜疾病的首位，其好发于口唇、舌侧缘、咽侧壁、咽后壁、软腭、悬雍垂等，具有周期性、局限性、复发性及自限性的特点[1]。西医治疗方式由临床症状的频率、分布和严重程度所决定，旨在减轻疼痛，促进溃疡愈合，减少复发及降低复发的严重性，目前可行的治疗方法只能减少溃疡发生频率和减轻溃疡发生严重程度，尚无理想方法阻止其复发。虽然绝大多数ROU不会对患者的生命造成威胁，但对其生命质量的影响显而易见，我国传统医学对ROU的研究源远流长，历代中医名家们结合自己的经验及体会总结其分类，即胃火炽盛型、心脾积热型、阴虚火旺型、寒热错杂型及脾虚阴火型[2]。而鉴于中医药在控制临床症状、降低复发率及药物的安全性等方面都有现代医学无法取代的优势，因此从中医角度探索一种治疗复发性口腔溃疡疗效好、副作用小、且复发率低的疗法，挖掘传统中医与现代医学的联系，对认识和治疗该病有重要的现实意义。本研究以符合临床试验要求的ROU患者为研究对象，探讨应用升阳散火汤治疗ROU的临床疗效，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2018年12月牡丹江医学院附属红旗医院收治的复发性口腔溃疡患者60例作为研究对象，随机分成对照组和治疗组，每组各30例。其中对照组男15例，女15例，年龄22～57岁，平均（43.93±9.92）岁，平均病程（12.47±3.57）个月;治疗组男19例，女11例，年龄23～60岁，平均（41.77±10.25）岁，平均病程（13.67±3.61）个月。两组患者性别、年龄、病程一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。两组患者均满足西医ROU及中医证属心脾积热型ROU的诊断。其中西医诊断标准参照《口腔黏膜病学》[3]：①既往有口咽部溃疡发作病史至少半年以上;②反复发作史，至少1个月发作1次;③溃疡主要发生在唇、颊、舌、软腭、悬雍垂部等黏膜处，局部散在分布、大小不等、周边充血、边界清晰、中心稍凹，表面覆有以淡黄色或灰白色纤维素性假膜。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[4]关于心脾积热型复发性口疮执行：主症：溃疡外形呈圆或椭圆形，米粒到黄豆大小不等，可相互融合，周围红肿充血，局部热痛，口干口渴，便干便秘;次证：面红口鼻灼干而热，烦热，便干，尿黄赤。舌苔：舌质舌尖偏红而干，苔黄或腻。脉象：脉弦细数。纳入标准[5]：①年龄18～65岁者（包括18岁和65岁）;②入组前符合西医及中医诊断标准者;③无严重器质性疾病者;④本次溃疡病程发作不小于等于3 d者;⑤于本研究前2个月未服用任何药物，并承诺治疗期间不服用任何药物研究者。排除标准[6]：①不符合西医及中医诊断标准者，如癌性溃疡、创伤性溃疡等;②白塞病、急性感染性疾病、克罗恩病及合并全身疾病、良恶性肿瘤者;③24 h内使用过镇痛药、1个月内使用过抗菌抗病毒药物、3个月内使用过激素及免疫抑制剂等药物者;④处于孕期、月经期、哺乳期或治疗期间计划妊娠者;⑤既往对含有本研究的药物组分过敏者，或合并多种食物、药物过敏者。本试验已经医院医学伦理委员会批准、备案，并经患者签字同意。

1.2 方法[7]

对照组：予以复方氯已定含漱液（江苏晨牌邦德药业有限公司，批准文号：国药准字H20058018）治疗，每次使用10～20 mL含漱，每次治疗前需清洁口腔，治疗时间为3 min，3次/d，疗程为2周。治疗组：予以升阳散火汤以水煎服，本方组成：柴胡15 g，葛根30 g，升麻10 g，羌活10 g，独活10 g，党参10 g，甘草10 g，炙甘草10 g，白芍15 g，野菊花10 g，土茯苓10 g，生姜2片，大枣5枚，临床辩证加减：湿重加佩兰10 g;脾虚加白扁豆10 g、山药10 g;痛重加蒲公英30 g、地丁10 g;溃疡周围红晕重者加当归10 g、红花5 g、鬼箭羽5 g。每日1剂，疗程为2周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组患者治疗前后溃疡个数、溃疡面积、充血面积、中医症候评分（包括烧灼感、口干口渴、便干便秘、疼痛程度、愈合时间）等临床疗效的差异。其中中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则》[4]分为四个等级，即正常无症状0分;轻度1分，中度2分、重度3分;溃疡疼痛程度采用视觉模拟（Visual analogue scale score，VAS）[8]评分对其进行评分。0～10分表示从无痛到剧痛，疼痛指数依次增加，将溃疡的疼痛程度分为轻度（VAS≤3分）、中度（VAS 3～6分）、重度（VAS 7～10分）。當VAS>5分时，说明已影响到患者的生命质量[6]。

（2）比较两组患者治疗前后血液中炎症因子白介素2（Interleukin2，IL-2）、氧化应激因子超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+的差异。用酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者治疗前后血清中的IL-2水平，用流式细胞术检测外周血T淋巴细胞亚群，应用黄嘌呤氧化酶法监测血清SOD含量，其中实验所需要的酶标仪SpectraMaxR*M3，购自美国美谷分子公司;贝克曼流式细胞仪Cytomics FC 500，购自上海普迪生物技术有限公司。

（3）比较两组患者口腔溃疡治疗总有效率及复发率的差异。疗效判定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[4]：①临床痊愈：溃疡症状、中医体征明显消失，且临床证候积分减少95%及以上;②显效：溃疡症状、中医体征明显减轻，且临床症状积分减少70%及以上，且减少低于95%;③有效：溃疡症状、中医体征用药后减轻，且临床症状积分减少30%及以上，且减少低于70%;④无效：溃疡症状、中医体征未见改善，积分减少低于30%。总有效率为痊愈率、显效率与有效率之和。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布者用（x±s）表示，采用t检验，不符合者采用非参数检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后疗效比较

治疗前两组患者溃疡个数、溃疡面积、充血面积、中医症候评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经过治疗后，两组患者上述指标较治疗前比较均明显下降（P<0.05），且治疗组与对照组相比更显著下降（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后IL-2、SOD水平及外周淋巴细胞亚群水平比较

两组患者治疗前IL-2、SOD、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者IL-2、SOD水平与治疗前相比明显升高（P<0.05），且治疗组IL-2、SOD水平显著高于对照组（P<0.05）;两组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平与治疗前相比均明显上升（P<0.05），且治疗组CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+水平显著高于对照组（P<0.05），但治疗组治疗后CD8+水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组患者的治疗总有效率与复发率比较

应用升阳散火汤治疗口腔溃疡2周后，与对照组相比，治疗组总有效率（96.97%）明显优于对照组（76.67%）（P<0.05）;6个月后统计口腔溃疡的复发率，发现治疗组复发率明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

ROU病因复杂，多与机体机械创伤、病原微生物入侵、营养缺乏、微量元素缺乏、精神心理因素、消化系统疾病、疲劳、压力及免疫功能异常等因素有关[9]，近年来，相关的免疫因素研究已引起国内外学者更多的关注[10-11]。当前针对其治疗多为对症治疗，减轻患者的局部临床症状、改善患者的主观感受，治疗方式多为抗炎、抗病毒、镇痛等，同时配合激素、维生素及调节机体免疫功能等药物的综合治疗[12]，治疗方面无统一标准及针对ROU的特效药物。

升阳散火汤是李东垣治疗“阴火”之证的经典方，本研究对心脾积热型复发性口腔溃疡患者予以升阳散火汤煎服，方中柴胡可发散少阳之火;升麻、葛根可发散阳明之火;羌活可发散太阳之火;独活可发散少阴之火。上述中药均为味薄气轻、上行升散的药物，可使三焦舒畅，阳气升腾，火郁得以解散。為恐升散太过，耗伤正气，该方中配以党参、炙甘草，以益气健脾，养阴生津，缓急止痛[13]。此外，该方中的白芍具有敛阴清热的功效;野菊花、土茯苓具有疏风平肝、解毒利湿的功效;生姜、大枣具有调和脾胃的功效。该方发中有收，散中有补，可去邪气而不伤正气[14]。现代药理学研究表明，柴胡中的柴胡多糖可提高机体淋巴细胞的吞噬功能，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤的作用[15];升麻中的升麻碱有解热镇痛、抗炎护肝效果[16];葛根中的异黄酮类、葛根素等成分有明显的解热、收缩平滑肌及降血糖的作用[17];羌活及独活中的所含的香豆素类等成分有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、提高机体免疫力的功效[7，18-19]。

本研究给予ROU患者采用升阳散火汤治疗后，发现其口腔溃疡数目及面积、充血面积及中医证候评分（烧灼感、口干口渴、便干便秘、疼痛评分及溃疡愈合时间）较常规西药治疗明显降低，表明升阳散火汤治疗ROU更为有效。现代医学表明，ROU患者其自身免疫力在患病期间明显下降，而IL-2属于Ⅰ型细胞因子家族一员，其作为诱导T淋巴细胞的增殖分化的细胞因子[20]，可决定自身免疫的易感性，诱导机体的免疫机制[21-22]。另外，近代学者发现ROU患者溃疡期SOD水平明显下降，SOD是目前可知唯一的自由基清除剂，能够清除机体新陈代谢中产生的对人体有毒性且损害正常细胞的氧自由基，将其分解为对机体无害的水分子及氧分子，减轻组织细胞的过氧化，增强机体免疫力，帮助机体快速修复受损组织，使其免受炎症、肿瘤侵袭[23-24]。而外周血T淋巴细胞亚群是反应机体免疫功能强弱的重要指标，其中最主要的是CD4+及CD8+淋巴细胞，CD4+细胞在机体发挥免疫应答时的辅助-诱导作用，而CD8+发挥杀伤-抑制作用[25]，正常情况下外周淋巴细胞亚群各组分处于动态平衡[26]，而当机体免疫功能明显下降或紊乱时，CD4+/CD8+水平会明显下降，近现代众多医家们皆将免疫因素列为ROU患者的主要发病机制之一。故本研究在升阳散火汤治疗ROU患者的机制研究中选用了IL-2、SOD、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+指标作为观察对象，发现无论升阳散火汤组还是常规西药组，经过治疗后其上述指标较治疗前均明显增高，但升阳散火汤组升高的更为明显（CD8+除外）。这表明升阳散火汤能够更好的升高ROU患者体内IL-2、SOD及CD4+淋巴细胞，从而更有效的改善机体的免疫功能来治疗口腔溃疡。

综上所述，相较于常规西医治疗，升阳散火汤的应用明显提高了心脾积热型复发性口腔溃疡的临床疗效，局部临床症状改善更加明显，并有助于促进机体免疫应答过程、增强免疫力、促进病损组织的修复，值得临床推广。

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（收稿日期：2020-08-14）