李凯音 张 莉 孙远旭 邓晓鹏

大连市妇女儿童医疗中心(集团)春柳妇产院区(116000)

唐氏综合征发病与染色体数量异常有关[1-2]。血清学筛查对唐氏综合征预测价值较高[3]。胎盘生长因子(PLGF)在胎盘血管生成中发挥重要作用，能有效调节滋养层细胞功能。唐氏综合征孕妇PLGF水平异常，因此PLGF在唐氏综合征筛查及临床诊断中具有指导价值[4]。目前临床筛查唐氏综合征血清学指标主要包括游离雌三醇(uE3)、甲胎蛋白(AFP)、游离β亚基人绒毛膜促性腺激素(freeβ-hCG)等。B超检查胎儿颈项透明层(NT)厚度与染色体异常有关，能反应唐氏综合征发生状况[5-6]。本研究探讨超声NT检查联合血清PLGF、uE3检测在孕11～13周唐氏综合征筛查中的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性选择2018年10月—2020年10月于本院行唐氏综合征筛查孕妇685例临床资料，其中确诊为唐氏综合征20例为唐氏综合征组，正常孕妇665例为正常组。纳入标准：①自然受孕；②单胎妊娠；③唐氏综合征患者均行超声、血清学、羊水染色体核型分析检查确诊，患儿表现为智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。排除标准：①流产史；②合并糖尿病、高血压；③胎儿结构异常、染色体异常；④合并先天性心脏病孕妇；⑤精神异常孕妇；⑥合并严重代谢、自身免疫性疾病；⑦合并传染性疾病；⑧唐氏患儿生育史。研究对象年龄(20～36)岁，孕周(11～13)周，分娩(0～3)次。所有患者及家属均签署知情同意书，本研究经过院伦理委员会批准。

1.2 方法

采用彩色多勒普超声对孕妇进行NT检查，选择正中矢状切，胎儿在自然状态下进行检查，确定胎儿胸部、胎头位，顺其背部寻找胎儿颈部皮肤，表现为高回声，深部表现为低回声或者是无回声，最宽部位为NT，连续测量3次，NT≥3mm说明为唐氏综合征高危风险。入院当天采集空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验(上海恒远生物有限公司生产试剂盒)检测PLGF和uE3水平，检测值经校正后Lifecycle4.0软件得到中位数(Mom)数据，Mom≥1/270为唐氏综合征高危风险[7]。超声NT结合血清PLGF、uE3任意一指标异常均表示唐氏综合征高危风险，以病理诊断为金标准。灵敏度=真阳性/(真阳性+假阴性)×100%。特异度=真阴性/(真阴性+假阳性)×100%。准确度=(真阳性+真阴性)/总例数×100%。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组一般情况

唐氏综合征组年龄(26.6±6.2)岁，孕周(11.4±0.4)周，分娩(1.4±1.4)次；正常组年龄(26.7±6.3)岁，孕周(11.4±0.4)周，分娩次数(1.4±1.3)次。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 超声表现

正常组NT厚度(1.8±0.4mm)小于唐氏综合征组(3.5±0.4mm)(t=22.710，P=0.001)，低危风险组NT厚度(1.9±0.6mm)小于高危风险组(3.6±0.8mm)(t=6.953，P=0.001)。超声表现见图1(2252页)，胎儿颈后部皮下组织内液体集聚厚度，正中矢状切颈项后带状无回声(图1A，2252页)。NT厚度增加，超声表现为高回声(图1B，2252页)。

2.3 血清PLGF、uE3水平

唐氏综合征组血清PLGF(67.25±4.70 pg/ml)、uE3(0.89±0.20μg/L)水平低于正常组(112.15±8.35 pg/ml、1.90±0.42μg/L)(t=29.230、13.100，均P=0.001)，且唐氏综合征组血清PLGF水平11周(67.79±5.02 pg/ml)<12周(72.25±5.95 pg/ml)<13周孕妇(80.88±10.22 pg/ml)，uE3水平11周(0.88±0.12μg/L)>12周(0.74±0.09μg/L)>13周孕妇(0.65±0.06μg/L)(F=5.922、6.115，均P=0.001)。高危风险孕妇血清PLGF(50.57±3.36 pg/ml)、uE3(0.60±0.10μg/L)水平低于低危风险孕妇(67.88±4.96 pg/ml、0.90±0.18μg/L)(t=9.527、4.670，均P=0.001)。

2.4 超声NT联合PLGF、uE3诊断唐氏综合征效能

联合检测敏感性、准确性均高于超声NT，PLGF、uE3单一检测(P<0.05)，见表1、图2(2252页)。

表1 超声NT联合PLGF、uE3检测对唐氏综合征的诊断价值(%)

3 讨论

产前筛查能有效减少唐氏综合征患儿的出生，目前临床诊断唐氏综合征金标准是染色体核型分析，虽然能准确诊断出胎儿缺陷，但具有侵入性使孕妇感染、流产风险增加[8-9]。寻找无创筛查诊断方式有重要意义。

目前临床中关于胎儿NT增厚的原因尚不明确，大部分研究认为，NT厚度与胎儿发育异常有关[10]。正常胎儿颈部淋巴管、颈静脉窦左右连通，少量的淋巴液在这一部位聚集，胎儿伴随短暂性回流障碍出现，颈部透明带产生，在胎儿14周会完全消失[11]。目前有研究证实，NT厚度会增加唐氏综合征检出率，孕早期测量NT值在唐氏综合征以及其他染色体异常病变鉴别具有明显优势[12]。本文中，唐氏综合征孕妇胎儿NT值较高，与李源[13]研究结果相符。分析原因：21号染色体异常，胎儿胶原纤维增生异常，颈部皮肤发生变化，褶皱变厚，NT值增加；另一方面是唐氏综合征胎儿骨骼发育异常，鼻骨部位缺失或者是表现异常，NT值也会增加[14-15]。

uE3是一种游离性雌激素，以游离形式进入到母体血循环中发挥重要作用。在先天畸形胎儿中，uE3水平异常会导致胎盘功能障碍[16]。正常孕妇uE3水平随孕周增加而逐渐升高，有效反映胎儿胎盘发育状况。周志强[17]指出，唐氏综合征胎儿肾脏、肝脏发育不良，导致uE3合成量较少，与正常妊娠相比，唐氏综合征孕妇uE3水平较低，只达到正常29%。本研究显示，唐氏综合征孕妇uE3水平较低，提示uE3在唐氏综合征筛查中有重要指导意义。PLGF是血管内皮生长因子家族中的重要成员，参与滋养层细胞功能[18]。本研究中唐氏综合征孕妇PLGF水平较低，与张星磊[19]研究相符。分析原因：唐氏综合征胎儿滋养层细胞分化发生障碍，胎盘合体滋养层细胞发育迟缓，导致PLGF水平降低。

本研究，高危风险孕妇血清PLGF、uE3水平下降明显，提示PLGF、uE3水平与唐氏综合征孕妇风险程度有关。随孕周延长PLGF、uE3降低，提示PLGF、uE3可能参与唐氏综合征发生过程。目前仍缺少相关理论依据，需要进一步研究证实。有研究指出，超声NT检查容易受测量标准、检查人员技术等因素影响，对不伴结构异常的唐氏综合征胎儿，筛查难度较大[20]。本研究超声NT检查联合血清PLGF、uE3水平检测准确性为94.0%、敏感性为93.3%，提示超声NT联合PLGF、uE3检测在孕11～13周唐氏综合征筛查中诊断价值较好。主要是因为血清学指标反映机体分泌、代谢系统情况，超声则为形态学，两项指标可从不同角度反映唐氏综合征胎儿状况。

综上所述，唐氏综合征孕妇PLGF、uE3水平较低，其水平与孕妇风险程度和孕周有关；在孕11～13周唐氏综合征筛查中，超声NT检查联合血清PLGF、uE3水平检测具有较高筛查准确性，减少有创性诊断。