员 敏 葛 群 汪雪菁 盛 军 王园园 荣 锋

1.安徽省马鞍山市妇幼保健院(243000)；2.江苏省南京梅山医院

胎儿染色体异常是导致新生儿出生缺陷的重要原因，胎儿染色体异常筛查是孕妇常规产前检查流程[1]。羊水染色体核型分析常作为胎儿染色体异常筛查的金标准，但羊水穿刺属有创检测，相关研究表明0.2%～2.0%的孕妇行羊水穿刺后继发流产或胎儿丢失情况，因此探究无创胎儿染色体筛查尤为重要[2]。既往研究表明[3]，孕中期母体血清学指标能够有效筛查50%～70%的唐氏综合征胎儿。此外采用超声指标评估胎儿发育异常、结构畸形等具有显著优势。因此血清学指标、超声检测等无创检测手段已广泛用于产前胎儿染色体异常筛查应用。然而每一种无创检测均有其独特性与不足之处，且单一检测仍具有局限性。本研究分析了产前超声联合血清学检测用于胎儿染色体异常早期筛查应用价值，为提高胎儿染色体异常检出率提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经本院伦理委员会审核批准，回顾性收集2019年1月—2019年12月在本院规律产前检查且经孕期综合筛查后明确需行羊水染色体核型分析的高危孕妇。纳入标准：①单胎妊娠，孕周15～21周；②既往无染色体异常胎儿孕育史；③无免疫系统疾病史；④孕妇及家属签署知情同意书。排除标准：①既往死胎、流产等不良妊娠史；②唐氏综合征或其他染色体异常家族史；③严重肝、肾、心、肺等脏器功能不全、凝血功能障碍、精神系统疾病等基础病；④拒绝行羊水染色体核型分析检测或无法配合完成研究。

1.2 方法

1.2.1超声检查孕11～28周时行产前超声检查。采用飞利浦iU22彩色多普勒超声诊断仪检查胎儿发育情况。设置经腹部探头频率3.6～6.0MHz。系统超声检查胎儿头围、腹围、双顶径、胸腔、心脏、腹腔、手足等形态大小情况。随后行胎儿颈项透明层、鼻骨缺失、单脐动脉、侧脑室扩张、心内强回声点、后颅窝增宽等超声指标检测。判断标准[4]：孕11～13周时行胎儿径向透明层测量，≥3mm为异常；取胎儿面部正中矢状切面，若看不到鼻骨三线征或鼻骨回声极弱，则认为鼻骨缺失；彩色超声显示脐带横切面品字结构消失，脐带血流显示一红一蓝圆形结构，则为单脐动脉；孕20～21周时胎儿脑室直径<15mm为侧脑室扩张；心室内典型强回声点，或类似骨回声的点状回声则为心内强回声点异常；≥孕20周后胎儿后颅窝直径<15mm为后颅窝增宽异常。以上超声软指标有一项异常则认为超声检查阳性。

1.2.2血清学指标检测采集孕15～21周时空腹静脉血，检测血清甲胎蛋白(AFP)、游离β亚基人绒毛膜促性腺激素(free β-hCG)水平，并以中位数倍(Mom)表示。罗氏cobas E411全自动荧光免疫分析仪及配套试剂。参考文献，以AFP Mom值<0.4，free β-hCG Mom值<0.25为Mom低值[5]。

1.2.3羊水染色体核型分析在孕18周时行染色体核型分析。在超声引导下经腹部穿刺抽取羊水离心取上清液制备细胞悬液，常规羊水细胞培养、固定、制片、显带、染色处理后，光学显微镜下观察细胞分裂相，判定羊水细胞染色体核型情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0处理相关数据。以受试者工作特征曲线(ROC)分析产前超声、血清学指标对胎儿染色体异常的诊断价值。

2 结果

2.1 胎儿染色体异常检出情况

纳入孕妇348例，年龄(28.1±4.7)岁(21～39岁)，孕周(18.3±2.2)周(15～21周)。检测出染色体异常26例，检出率7.5%，其中21-三体13例，18-三体8例，13-三体4例，染色体片段异常1例。

2.2 产前超声检查

348例超声检查异常共108例，其中胎儿结构异常34例(31.5%)，软指标异常74例(68.5%)。软指标异常包括：胎儿颈项透明层异常35例(32.4%)、鼻骨缺失11例(10.2%)、单脐动脉9例(8.3%)、侧脑室扩张5例(4.6%)、心内强回声点5例(4.6%)、后颅窝增宽6例(5.6%)、其他超声软指标异常3例(2.8%)。羊水染色体核型分析异常26例，其中有23例(88.5%)产前超声检查胎儿异常为21-三体13例，18-三体7例，13-三体3例。

2.3 血清学指标检测

经血清学指标检测，348例中AFP Mom低值77例，β-hCG Mom低值82例。羊水染色体核型分析异常26例中，血清学指标筛查显示胎儿染色体异常21例(80.9%)，其中21-三体13例，18-三体6例，13-三体2例。

2.4 产前超声、血清学指标诊断胎儿染色体异常

产前超声检查诊断胎儿染色体异常的ROC曲线下面积(AUC)为0.719，灵敏度为74.3%，特异度为76.4%。血清学指标中AFP Mom低值诊断胎儿染色体异常的AUC为0.632，灵敏度为87.5%，特异度为37.9%；β-hCG Mom低值诊断胎儿染色体异常的AUC为0.763，灵敏度为92.5%，特异度为44.3%；产前超声联合血清学指标诊断胎儿染色体异常的AUC为0.842，灵敏度为98.7%，特异度为79.3%。

3 讨论

胎儿染色体异是导致围产期胎儿死亡、流产及出生缺陷的重要诱因。我国胎儿染色体异常发生率呈逐年上升趋势[6]。孕早中期开展胎儿染色体异常筛查，是降低新生儿染色体异常出生率的重要手段。

胎儿染色体异常中，以21-三体、18-三体、13-三体最为常见。既往研究表明[7]，少数胎儿染色体异常可表现多发性畸形，因此在孕中期采用超声筛查有助于及早发现染色体异常。Eva[8]等报道了染色体异常所致先天性距骨可在产前超声筛查中发现；Simonyi[9]等提出产前超声能够分辨胎儿颅内脊柱畸形，显示出超声检查对胎儿畸形筛查的应用价值。此外胎儿颈项透明层、鼻骨缺失、心内强回声点等超声软指标也广泛用于胎儿染色体的产前超声筛查中。Yang[10]等报道胎儿染色体异常可见胎儿颈部半透明性增加；Kealin[11]等报道通过产前超声软指标异常能够用于胎儿脑室肥大临床诊断。本研究采用产前超声对胎儿结构、超声软指标进行综合筛查，结果显示羊水染色体核型分析异常26例中23例超声检查异常，符合率88.5%。与文献[12]所报道结果较一致。提示，产前超声检查用于胎儿染色体异常筛查有一定临床意义，但仍存在局限性。

在正常妊娠生理过程中，AFP随孕周增加呈增高趋势[13]。既往研究表明[14]，胎儿染色体异常导致发育迟缓时，会影响AFP水平增加缓慢，仅为健康孕妇的60%～70%。因此临床上通过分析孕妇AFP MoM可以评估21-三体、18-三体等胎儿染色体异常情况，但是仅通过AFP筛查胎儿染色体异常存在较高假阳性率。freeβ-hCG一般在孕15～21周时，随着孕周增加而明显下降。相关研究表明[15]，21-三体胎儿染色体异常孕妇会导致freeβ-hCG水平升高，因此临床常以free β-hCG Mom值<0.25提示胎儿染色体异常。在本研究中，在羊水染色体核型分析异常的26例中，血清学筛查胎儿染色体异常21例，符合率80.9%。反映出血清学指标用于胎儿染色体异常筛查有一定临床价值，但存在较高假阳性率，诊断有局限性。

通过受试者工作特征曲线分析，产前超声联合血清学指标对胎儿染色体异常诊断AUC、灵敏度、特异度最高，与有关研究[16]结果一致。提示单一超声检查或血清学指标筛查胎儿染色体异常均有局限性，而两种检测手段联合能显著筛查灵敏度和特异度，提高胎儿染色体异常检出率。

综上所述，产前超声检查联合血清学指标检测用于胎儿染色体异常早期筛查，有无创、可重复性等优势，并提高了临床检出率。