张丽帆 马慧敏 郑文洁 张奉春 刘晓清

对结核病高风险人群进行结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)筛查和预防性治疗，从而降低结核病发病率的防控策略，具有重要的战略意义[1]。研究证实，使用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗剂者患活动性结核病的风险明显增高，约为普通人群的2～16倍[2-3]。全球多项指南也将应用TNF拮抗剂的患者定义为结核病高风险人群，明确指出需对该人群进行LTBI筛查和结核病预防性治疗[4-10]。我国风湿免疫病学和结核病学专家于2013年发布了《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》(简称《共识》)[11]，旨在指导临床医生在使用TNF拮抗剂过程中对患者进行结核病的筛查与管理。笔者分析类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)或强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者使用TNF拮抗剂治疗期间LTBI和非活动性肺结核的筛查及结核病预防性治疗情况，为推广普及《共识》和推进该人群结核病预防和管理工作的开展提供科学依据。

对象和方法

1.研究对象：搜集2014年3月至2016年2月我国东、中、西部13家三级甲等综合医院(包括中国医学科学院北京协和医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、山东大学齐鲁医院、浙江大学医学院附属第二医院、南京医科大学第一附属医院、天津市第一中心医院、中南大学湘雅医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、郑州大学第一附属医院、四川大学华西医院、空军军医大学第一附属医院、内蒙古医科大学附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院)接诊的应用依那西普或英夫利西单抗治疗的RA或AS患者作为研究对象，共981例。收集研究对象的性别、年龄、激素和免疫抑制剂使用情况、并发基础疾病情况、结核病既往史、LTBI筛查情况、胸部X线摄片(简称“胸片”)和(或)胸部CT扫描结果、结核病预防性治疗情况及治疗方案。本研究经中国医学科学院北京协和医院等13家医院伦理委员会审查并批准实施，所有研究对象均签署知情同意书。

2.纳入和排除标准：(1)纳入标准：①年龄18～75岁；②确诊RA或AS；③应用依那西普或英夫利西单抗治疗。(2)排除标准：①确诊活动性结核病者；②妊娠者。

3.研究方法：分析研究对象LTBI筛查情况，陈旧性结核病筛查情况，以及进行预防性抗结核治疗情况。相关定义：(1)LTBI：无活动性结核病相关症状和体征，胸片检查或胸部CT扫描无陈旧性结核病表现，结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性或结核菌素皮肤试验(TST)硬结平均直径≥5 mm。(2)陈旧性结核病：有明确结核病史，或者胸片检查或胸部CT扫描显示陈旧性结核病，无活动性结核病相关症状和体征。

结 果

1.基本情况：981例研究对象中，男497例(50.7%)，女484例(49.3%)；平均年龄(41±15)岁；RA患者455例(46.4%)，AS患者526例(53.6%)；应用依那西普者779例(79.4%)，应用英夫利西单抗者202例(20.6%)。

2.LTBI及陈旧性结核病筛查情况：25.7%(252/981)的研究对象进行了LTBI筛查，阳性率为18.3%(46/252)。其中，T-SPOT.TB检测217例，阳性率为16.1%(35/217)；TST检测50例，阳性率为32.0%(16/50)。2.7%(27/981)的研究对象诊断为非活动性肺结核，其中，既往有结核病病史者19例。712例(72.6%)研究对象进行了胸片检查和(或)胸部CT扫描，影像学检查报告非活动性肺结核患者13例(1.8%)。

3.结核病预防性治疗情况：981例研究对象中，共15例进行了结核病预防性治疗。并发LTBI的46例患者中，6例(13.0%)进行结核病预防性治疗。诊断为非活动性肺结核的27例患者均未进行结核病预防性治疗。而未行LTBI和非活动性肺结核筛查或筛查结果阴性患者中，有9例进行结核病预防性治疗。

进行结核病预防性治疗的患者中，应用异烟肼单药预防方案者9例(60.0%)，疗程1～18个月不等；应用异烟肼联合利福平预防方案者2例(13.3%)，疗程分别为8个月和24个月；应用异烟肼联合利福喷丁预防方案者1例(6.7%)，疗程2个月；应用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联方案者2例(13.3%)，疗程分别为1个月和6个月。1例(6.7%)患者预防性抗结核治疗方案不详。15例患者的临床特征及结核病预防性治疗方案见表1。

讨 论

TNF拮抗剂是慢性炎症性疾病(如RA、炎症性肠病、银屑病)的常用治疗选择[3]。但是，TNF拮抗剂治疗可导致由TNF介导的T淋巴细胞和巨噬细胞募集障碍而不能形成肉芽肿[12]，下调巨噬细胞中的可诱导型一氧化氮合酶及其对结核分枝杆菌的抗菌活性[13]，损伤自然杀伤细胞的细胞功能[14]。此外，TNF拮抗剂治疗还会导致通过产生颗粒溶素杀死胞内结核分枝杆菌的CD8+T淋巴细胞在治疗中的缺失[15]。因此，接受TNF拮抗剂治疗的患者极易导致进展为活动性结核病或结核病的复发[16-19]。自从1999年，Maini等[20]报道英夫利昔治疗RA的临床试验结束6个月后1例患者发生播散性结核病以来，国外学者相继报道了多例。2003年，西班牙的报道显示，应用英夫利西治疗的RA患者结核病患病率比普通人群高4倍[3]。2005年，瑞典一项研究显示，应用TNF拮抗剂治疗的RA患者比普通人群结核病患病率增加12～20倍[18]。随后，不同国家相继出台了关于TNF拮抗剂应用中LTBI预防性治疗指南或共识[4-10]。自2009年起，我国风湿病学领域专家联合结核病学领域专家，先后在《英夫利西单抗治疗前结核预防与管理专家建议》、《依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的专家建议》、《英夫利西单抗治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的参考意见》中提及结核病的筛查和预防。至2013年，更新发表《共识》，形成包含结核病筛查、预防性治疗适用人群及预防性治疗方案的完善的专家共识。

表1 15例使用TNF拮抗剂治疗的RA或AS患者的临床特征及结核病预防性治疗方案

WHO于2015年发布的LTBI管理指南及2018年的更新版中均强烈推荐，在应用TNF-α拮抗剂前进行LTBI的检测和预防性治疗，以降低活动性结核病患病风险[21-22]。WHO推荐的LTBI筛查方式包括TST和γ干扰素释放试验(IGRA)。我国风湿病患者TST检测假阴性率较高[23]，同时考虑到卡介苗接种和非结核分枝杆菌(NTM)感染所致的交叉反应可导致假阳性结果，我国《共识》明确指出，每例准备接受TNF拮抗剂治疗的患者都应在用药前进行LTBI筛查，且有条件的患者应优选IGRA检测。本研究中，仅有25.7%的患者进行LTBI筛查，而仅13.0%的LTBI者进行了结核病预防性治疗。这一现状与《共识》建议相差甚远。

研究显示，胸部影像学检查提示有非活动性肺结核病灶尤其是纤维化病灶者，其再次发生结核病的风险是影像学表现正常人群的6～19倍[24-25]。美国胸科协会和疾病预防控制中心指出，有既往病史并留下纤维化病灶者再发生活动性结核病的风险是影像学正常者的2.0～13.6倍[26]。我国Zhang等[27]在中国10个省(市、自治区)的10个县对65岁以上老年人开展的研究发现，有既往肺结核病史者结核病发病风险是没有既往史者的9.23倍。一项关于中国农村LTBI人群的队列研究显示，有非活动性肺结核病灶者无论是否接受过规范治疗均有更高的发病风险，分别是无既往结核病病史者的4.94倍和5.78倍[28]。同一团队的一项随机对照试验研究显示，有非活动性肺结核病灶人群的结核病发病风险是影像学表现正常者的6.77倍[29]。虽然，国外指南中未指出对于非活动性肺结核患者是否需要进行结核病预防性治疗，我国《共识》已明确提出对于有非活动性肺结核，但从未经过抗结核治疗的RA或AS患者，TNF拮抗剂使用前应进行结核病预防性治疗。本次研究发现，非活动性肺结核患者中，无一例进行结核病预防性治疗。

本研究显示，在接受TNF拮抗剂治疗的RA或AS患者中，18.3%为LTBI者，这与我国农村老年人调查数据相当[30]。需要注意的是，风湿免疫病患者处于免疫抑制状态，可能会降低TST或IGRA检测的敏感度，从而出现假阴性结果[31]。一项来自印度的研究表明，LTBI筛查阴性的患者接受英夫利西单抗治疗后，活动性结核病发病率仍较高(8.8%)[32]。一项纳入128项研究的荟萃分析报告也显示，在TNF拮抗剂治疗后发生活动性结核病患者中，73%的患者在用药前筛查结果为阴性；同时，研究显示，TNF拮抗剂治疗后发生活动性结核病的风险，与当地的结核病负担具有非常高的相关性[33]。因此，在结核病负担位居全球第三的中国，无论是否并发LTBI或非活动性结核病，患者在接受TNF拮抗剂治疗的过程中都应进行严密监测。

本研究中，有9例进行结核病预防性治疗的患者并非《共识》建议预防人群，1例LTBI筛查阴性，8例未接受LTBI筛查。鉴于LTBI筛查技术的局限性，对于未接受LTBI筛查或结果阴性者，是否需要进行结核病预防性治疗，目前尚无定论。中国一项多中心回顾性队列研究纳入了2009—2017年在中国18家医院接受TNF拮抗剂治疗的1968例成年炎症性肠病患者，结果显示，并发LTBI的炎症性肠病患者接受英夫利西单抗治疗后，发生活动性结核病的风险明显高于非LTBI者(OR=8.55)。其中，1433例患者接受定向预防策略(仅对LTBI进行药物预防)，483例患者接受普遍预防策略(对所有患者进行药物预防)。与定向预防策略相比，结核病普遍预防策略并没有明显降低活动性结核病发病风险，而药物不良反应(尤其是药物性肝损伤)更常见[34]。因此，在医疗资源有限的我国，启动TNF拮抗剂治疗时，可优选定向预防策略。

2020年WHO推荐预防方案[35]包括：(1)异烟肼5 mg·kg-1·d-1，连续治疗6个月或9个月；(2)利福平10 mg·kg-1·d-1，连续治疗4个月；(3)异烟肼5 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1，连续治疗3个月；(4)异烟肼900 mg，利福喷丁900 mg，每周1次，连续治疗3个月；(5)异烟肼300 mg，利福喷丁600 mg，1次/d，连续治疗1个月。我国《共识》推荐采用联合治疗。预防性治疗方案建议和专科医师讨论后决定，可参考：(1)异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，连续治疗6个月；(2)异烟肼0.6 g，每周2次；利福喷丁0.6 g，每周2 次，连续治疗6个月[19]。肝损伤是常见的药物不良反应。考虑到该人群特殊的基础疾病状态，以及联用有肝损伤的免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、来氟米特等，可增加结核病预防性治疗期间肝损伤的发生率，应强调定期监测。本研究结果显示，单药异烟肼方案应用较多，但疗程1～18个月不等。另有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核1个月或6个月治疗方案和异烟肼联合利福平或利福喷丁2个月或8个月或24个月治疗方案，都不在WHO或我国《共识》推荐之列。这反映出临床医生对该人群结核病预防性治疗的标准把控不准确，治疗方案应用不规范。

综上所述，本研究分析了我国部分地区接受TNF拮抗剂治疗的RA或AS患者中结核病预防性治疗的现况。结果显示，我国部分地区目前对该人群的LTBI筛查比例低，进行结核病预防性治疗比例低，且预防性治疗方案不规范。针对上述问题，对应用TNF拮抗剂的RA或AS患者，建议：(1)加强对综合医院医生的结核病防治相关知识的培训，提高其对风湿免疫疾病并发结核病的重视程度。(2)加大《共识》的宣讲和推广力度，推动TNF拮抗剂应用中结核感染的主动筛查，提高临床医生结核病预防性治疗的实施能力。

志谢中国风湿免疫病人群活动性结核病的流行病学调查和治疗效果及预后研究团队全体成员，特别是上海交通大学医学院附属仁济医院陈盛主任医师、山东大学齐鲁医院李兴福主任医师、浙江大学医学院附属第二医院吴华香主任医师、南京医科大学第一附属医院张缪佳主任医师、天津市第一中心医院齐文成主任医师、中南大学湘雅医院左晓霞主任医师、哈尔滨医科大学附属第一医院张志毅主任医师、郑州大学第一附属医院刘升云主任医师、四川大学华西医院刘毅主任医师、空军军医大学第一附属医院朱平主任医师、内蒙古医科大学附属医院李鸿斌主任医师、新疆维吾尔自治区人民医院武丽君主任医师及研究团队的参与和支持