胡蝶 浦春

1989年，日本学者TOMINAGA首次发现可溶性生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）[1]。2002年，WEINBERG等首次阐述ST2与心肌细胞和心肌梗死的关系[2]，之后ST2的特异性配体白介素-33（interleukin-33，IL-33）被发现，两者以ST2/IL-33信号通路的形式发挥作用。由于ST2的表达对心脏功能衰竭的诊断具有高灵敏度和特异性，因而其迅速成为心脏病学家研究的热点。最初，研究发现在心脏损伤后IL-33与ST2结合可抑制心脏功能；近几年，ST2与IL-33在心脏损伤、肾脏损伤和糖尿病等其他方面的作用潜能被进一步发掘。IL-33与ST2结合后还引发一系列细胞信号转导，但其在炎症发生、免疫反应中的作用机理尚未明了，因而深入探索ST2/IL-33在众多疾病发生机制中的作用成为国内外学者关注的焦点。本文对近年来ST2及其配体IL-33与疾病关系的研究进展进行综述。

1 ST2与IL-33的生物学特征 编码ST2的基因位于2号染色体长臂（2q12）；蛋白分子量为63kD，由556个氨基酸组成[3]。ST2主要有两种形式：可溶性ST2（sST2）和跨膜形式ST2 (trans-membrane ST2，ST2L)。sST2是临床上常见的心衰生物标志物，分泌过多的sST2会导致心肌纤维化[4]；ST2L与IL-33结合，对心脏起保护作用[4]。过去的研究发现，sST2可由心肌细胞、成纤维细胞、Th2细胞等产生，在肥大细胞上高表达。炎症发生时，Th2细胞可产生sST2，并在其表面表达较低水平的ST2L，以适应不良的应激反应。

编码IL-33的基因位于9号染色体短臂（9p41.1）；蛋白质分子量为30 kD，由270个氨基酸组成[5]。其N末端具有参与细胞核定位的螺旋结构[6]，C末端为IL-1样β三叶草结构，可与ST2结合[7]。IL-33在上皮细胞中高表达，也可在参与2型免疫应答的细胞如ILC2s中选择性的表达。IL-33的分泌方式有2种：免疫细胞主动分泌和受损细胞被动排出[8]。其常在被切割后发挥生物活性，促进细胞存活，也可被一些炎性蛋白酶分解后发挥作用[8]。多项研究已证明IL-33与许多恶性肿瘤有关，在血液恶性肿瘤中，IL-33的作用似乎更加复杂，例如：在慢性粒细胞白血病（CML）中IL-33可促进CD34+细胞的增殖[9]；在急性髓性白血病（AML）中IL-33可通过增加丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化来减少细胞凋亡[10]。

2 ST2/IL-33与疾病

2.1 ST2/IL-33与心脏相关疾病：心脏细胞外ST2水平失衡是心血管疾病的主要表现之一，其在疾病发生发展过程中的变化情况逐渐成为近年来研究的热点，目前已经将sST2水平作为心脏压力和纤维化的重要标志物。ST2的2种主要形式对心脏的作用大相径庭。病理状态下sST2作为一种诱饵与过多的IL-33结合，沉默ST2L/IL-33的信号转导，促进组织纤维化，失去对心脏的保护作用[4]；生理状态时ST2L可与心肌细胞释放的IL-33结合，促进细胞存活、减少凋亡，起到促进心肌重塑的保护作用。ST2/IL-33在心脏疾病中发挥的作用如图1。

图1 ST2/IL-33在心脏疾病中发挥的作用

研究发现，ST2升高预示着有心衰加速发展的风险，也与慢性肾脏疾病患者心衰的发生有关，且与射血保留性心衰的关联更强[11]。此外，DOLAPOGLU等研究发现，sST2在冠状动脉搭桥术后左心室受损患者伴不良预后时水平较高[12]。此外，sST2水平升高与乳腺癌辅助放疗患者3年内心血管事件的发生有关[13]。ST2最初作为心脏相关的蛋白质被发现，而在近30年的研究中，人们逐渐发现其在判断疾病严重程度、预测心脏相关疾病不良预后等方面发挥巨大优势。

然而，现有的研究也发现sST2在某些疾病中并不能发挥其独特的优势。FUDIM[14]等在对225例射血分数降低性心力衰竭和216例射血分数保留性心力衰竭患者的分析中发现，相比于sST2，NT-proBNP更适合作为心衰患者运动情况的指标，而sST2的水平可能与患者心肺健康的关联性不强。TYMIŃSKA[15]等比较了galectin-3（Gal-3）和sST2对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者危险分层的预测能力，发现sST2不能作为心衰发展的独立预测因子。因此，相比于其他心脏标志物，sST2的临床价值还需要更多的研究支持。

急慢性心力衰竭是严重威胁人类健康的心脏终末期病变。研究证实，急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）患者血清中sST2水平可有助于病情的判断，且对老年AHF患者具有一定的预后价值[16]。同样，sST2水平在对慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）患者的诊断及预后判断中的作用也不容忽视[17]。了解了ST2/IL-33在心脏疾病发生机制中的作用后，具有靶向性的基因研究或许会成为今后研究的热点和焦点。

2.2 ST2/IL-33与糖尿病：糖尿病是一种以血糖增高为特征的代谢性疾病，随着疾病的进程可伴有全身多器官的病变。糖尿病慢性并发症可出现全身多器官病变，糖尿病肾病是导致终末期肾衰的常见原因，其中30%～40%的患者为2型糖尿病。研究发现，高血糖可以刺激肾脏巨噬细胞浸润，最终导致肾损伤[8]。ELSHERBINY等发现糖尿病大鼠肾脏组织中ST2/IL-33的激活与某些炎性细胞因子的激活有关[8]。

CANER[18]等人为了研究IL-33是否可以作为糖尿病肾病早期诊断的指标，将患者分为健康组、糖尿病无并发症组以及糖尿病合并微量白蛋白尿组，分别检测3组的IL-33水平，最终发现后两组的IL-33水平均高于健康对照组，而后两组的差异却没有统计学意义。该研究表明，IL-33水平的升高可能仅与糖尿病有关，而与肾脏损伤无关。此外，作为IL-33受体的sST2在糖尿病中的作用也逐渐被揭示，BEREZIN[19]提出sST2可能有助于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心血管事件的风险预测。FOUSTERIS[20]等发现高水平的sST2与T2DM具有较高的相关性，且与血糖控制也有一定的关系。但这并不代表sST2可以作为T2DM的治疗靶点，因为在糖尿病病程中sST2水平的升高可能与血糖水平、炎症反应有关。在糖尿病慢性并发症如糖尿病肾病中，研究者发现肾脏病变的严重程度似乎与sST2的水平无关，但具体机制尚不清楚。尽管目前发表的ST2/IL-33和糖尿病肾病关系的研究相对较少，但ST2/IL-33与不同病程糖尿病肾病的关联性及其相应机理值得进一步探索。

2.3 ST2/IL-33与肾脏疾病：sST2最初被视为是慢性肾脏疾病（chronic kidney diseases，CKD）进展的潜在标志物。BAO[21]等检测了81例CKD患者血清sST2水平，发现其水平与疾病严重程度相关。而ALAM[22]等在检测561例CKD患者的sST2和Gal-3水平时发现，Gal-3与慢性肾病进展有相关性，而sST2与其无相关性。有研究证明，sST2水平对于CKD患者血液透析滤过具有一定的预后价值，且与肾功能无关[23]。sST2具有在CKD进程中作为疾病活动性标记物的潜在作用，其在CKD发生发展中的作用机制可能将是未来研究的重点和难点。

sST2在终末期肾病（end-sstage renal disease，ESRD）中表现出较高的预后价值。WANG[24]等对现有研究中的1924名参与者进行综合分析，发现在血液透析的患者中sST2水平升高与预后显著相关。在慢性肾病患者中，ST2与IL-33水平可能与累计生存率有关，而仅IL-33与肾功能进行性恶化有关。虽然ST2和IL-33在诊断肾脏疾病方面都至关重要，但前者似乎更具有预测价值[25]。sST2在终末期肾病患者血清中水平的升高与并发心脏衰竭的相关性，以及ST2与IL-33对慢性肾病患者的诊断价值等一系列问题都有待于进一步研究。

2.4 ST2/IL-33与变应性疾病：ST2/IL-33介导的肥大细胞活化在变应性疾病的病理生理过程中发挥重要作用。ST2/IL-33通过激活核因子NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶介导肥大细胞产生细胞因子。IL-33还与第2组固有淋巴样细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）共同参与哮喘、过敏等多种疾病的免疫反应，其过程为暴露的过敏原刺激上皮细胞释放警报蛋白IL-33，激活表达ST2的肥大细胞，并引发过敏反应[26]。ILC2s是近些年被发现的特殊淋巴细胞，分布在皮肤、肺、小肠等部位的黏膜表面，调节炎症与修复。ILC2s主要介导早期免疫防御，在慢性阻塞性肺疾

病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）和过敏性鼻炎中，IL-33可促进ILC2s的增殖[27]，且通过ILC2s的快速响应，抑制ILC2s在过敏性气道炎症中发挥作用[28]。在此基础上，将ST2/IL-33轴作为治疗过敏性哮喘的关键靶点具有重要意义，研究ST2/IL-33与变应性疾病的相关性将有助于临床了解疾病的发生机理并开展针对性治疗。

2.5 ST2/IL-33与肿瘤：癌症是全球第二大死因，而sST2和IL-33与癌症密切相关。在胃癌中，BAI[29]等发现胃癌组织的sST2水平明显低于癌旁组织，同时sST2水平降低可能与晚期肿瘤转移有关。EISSMANN[30]等发现敲除IL-33基因可以抑制依赖肥大细胞的胃癌相关巨噬细胞，从而抑制肿瘤的生长。在对乳腺癌的研究中，发现IL-33可诱导自然杀伤细胞（NK细胞）活化来抑制小鼠乳腺癌的肺转移[31]。IL-33作为一种免疫相关因子，可以通过一系列免疫细胞最终影响肿瘤免疫，加强对IL-33的相关研究将有利于开辟肿瘤治疗的新途径。

调节性T细胞（Treg细胞）可促进组织伤口愈合而保证组织稳态，多项研究发现，Treg细胞参与了ST2和IL-33的信号传导。LI[32]等发现ST2参与Treg细胞介导的癌症免疫抑制，同时，HATZIOANNOU[33]等发现缺乏IL-33的Treg细胞以抑制ST2的方式促进肿瘤消退。这表明ST2和IL-33可参与调节Treg细胞在特定部位的功能和作用，而ST2L/IL-33对Treg细胞的调节作用是否会在sST2水平较高时消失仍需要进一步探索。

3 展望 在过去的众多研究中，sST2已经被证实是炎症和纤维化的标志，可以反映心脏衰竭的动态变化，还参与心脏应激和重塑，其作为心衰患者的预后标志物，连续监测可提高临床对疾病病程的把握。虽然sST2及其配体IL-33目前已经被批准用于临床对心衰患者的辅助诊断，但sST2/IL-33在更多未知领域中的巨大潜能还有待开发。sST2作为一种新型生物标志物已逐渐被揭开神秘的面纱，然而其与多种疾病发病机制的相关性还有待于更进一步的研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突