唐春梅，杨思芸，詹阳洋，陈力（1. 四川大学华西第二医院药学部，成都 610041；2. 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；3. 南充市中心医院，川北医学院第二临床学院药学部，四川 南充 637000；4. 个体化药物治疗南充市重点实验室，四川 南充 637000；. 成都市成华区妇幼保健院药剂科，成都 610021）

碳青霉烯类抗菌药物是1976年首次被发现的新型β-内酰胺类抗菌药物，兼具青霉素和头孢菌素的骨架结构[1]。碳青霉烯类抗菌药物对青霉素结合蛋白具有亲和性且对β-内酰胺酶耐受，对G＋、G－、需氧菌和厌氧菌都具有抗菌活性[2-3]。该类药物具有抗菌活性强、抗菌谱广等临床特征，目前碳青霉烯类抗菌药物已成为治疗严重细菌感染的首选药物之一。随着碳青霉烯类药物在临床的使用量增加，关于其所致药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生也逐渐增多[4]，其可能引发的ADR 主要包括神经毒性、肾毒性、过敏反应（如药疹）、胃肠道反应、二重感染等，在临床应用中需要加强对碳青霉烯类抗菌药物不良反应的监护[1]。目前临床上常见的碳青霉烯类药物包括美罗培南、亚胺培南、厄他培南等，尽管均为内酰胺类的抗菌药物，但在有效性和安全性等方面具有一定差异。

美国 FDA 不良反应报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）是一个免费公开的用于收集药品上市后药物不良事件信息的自发呈报数据库，常用于开展ADR 信号挖掘研究[5]。笔者基于FAERS 数据库对碳青霉烯类药物在真实世界下的ADR 进行挖掘分析，以期为碳青霉烯类药物在抗感染治疗中的安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

FAERS 数据库于2004年始对外免费公开，收集上市后ADR，并每季度进行更新，以ASC Ⅱ或XML 形式存储[6]。本研究提取FAERS 中2015年第一季度至 2020年第三季度共23 个季度所有数据，导入MY SQL5.7，筛选“role_code”为“首要怀疑药物”的数据共25 813 158 条。删除重复报告后，以“MEROPENEM”“MERREM”“VABOMERE”为关键词，对“drugname”进行模糊匹配，从中筛选出以美罗培南为首要怀疑药物的报告，共计3737 例； 以“IMIPENEM”“IMIPENEM AND CILASTATIN”“PRIMAXIN”“RECARBRIO”为关键词，对“drugname”进行模糊匹配，从中筛选出以亚胺培南为首要怀疑药物的报告，共计1567 例；以“ERTAPENEM”“INVANZ”对“drugname”进行模糊匹配，从中筛选出以厄他培南为首要怀疑药物的报告，共计2407 例。

1.2 数据处理

本研究采用《ICH 国际医学用语词典》 （Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA）对3 种碳青霉烯类药物的ADR 名称进行标准化，系统器官分类（system organ class，SOC）为ADR 的系统分类，首选术语（PT）为ADR 的标准名称[7]。数据标准化为信号检测和数据挖掘获得更准确数据提供了基础和保障[8]。

1.3 数据分析

本研究采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法进行ADR挖掘[9]。通过设定的阈值，95CI（ROR）下限＞1 且报告数不少于3 的事件生成一个信号，筛选出有信号的 PT[10]。统计分析在WPS 2020 软件的Excel 中进行。

2 结果

2.1 ADR 报告的基本情况

提取FAERS 数据库中2015年第一季度至2020年第三季度共23 个季度美罗培南、亚胺培南、厄他培南的ADR 报告数据，删除重复和存疑数据后，共获得“首要怀疑药物”的相关PT 7711 例次，报告数2724 份；其中以美罗培南为首要怀疑药物的PT 3737 例次，报告数1291 份；以亚胺培南为首要怀疑药物的PT 1567 例次，报告数576 份；以厄他培南为首要怀疑药物的PT 2407 例次，报告数857 份。上报国家、患者性别与年龄等基本信息见表1。

表1 美罗培南、亚胺培南、厄他培南不良反应报告的基本信息Tab 1 Basic information of reports on meropenem，imipenem，and ertapenem

2.2 ADR 累及的系统器官

将3 种碳青霉烯类抗菌药物（美罗培南、亚胺培南、厄他培南）经筛选后的ADR 信号用 ROR法和PRR 法进行统计分析，共计得到427 个ADR信号，包括美罗培南232 个，亚胺培南97 个，厄他培南ADR 98 个。对相同ADR 进行合并共计得到423 个有效ADR 信号，最终得到美罗培南有效信号231 个（累计2103 例ADR 报道），亚胺培南有效信号96 个（累计765 例ADR 报道），厄他培南有效信号96 个（累计1106 例ADR 报道）。

采用SOC 对有信号的PT 进行分类，结果显示3 种碳青霉烯类抗菌药物的 ADR 信号累及22个SOC。其中美罗培南ADR 涉及21 个SOC，主要集中于感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病等；亚胺培南ADR 涉及17 个SOC，主要集中于全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、感染及侵染类疾病等；厄他培南ADR 涉及16 个SOC，主要集中于神经系统疾病、精神病类。具体结果见表2、图1。

图1 美罗培南、亚胺培南、厄他培南累及系统不良反应构成比Fig 1 Involvement system constituent ratio of adverse events of meropenem，imipenem，and ertapenem

表2 美罗培南、亚胺培南、厄他培南累及系统信号数与不良反应数比较Tab 2 Signals for system involved and adverse events for meropenem，imipenem，and ertapenem

2.3 美罗培南、亚胺培南、厄他培南的 ADR 信号差别

将美罗培南、亚胺培南、厄他培南PT 累计报道数排名前20 位的不良反应进行比较分析，3种药物共同的ADR 信号包括癫痫和惊厥发作；美罗培南与亚胺培南共同的ADR 信号包括发热、呼吸衰竭、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状；亚胺培南与厄他培南共同的ADR 信号为意识模糊状态；美罗培南与厄他培南共同的ADR信号为惊厥发作、癫痫。其中美罗培南与药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、发热和耐药的关联性最强；亚胺培南与呼吸衰竭的关联性最强；厄他培南与癫痫、惊厥发作、意识模糊状态的关联性最强。3 种药物累计报道数排名前20 位的ADR 信号见表3。

表3 美罗培南、亚胺培南、厄他培南常见ADR 信号报告频次(按降序排列)Tab 3 Report frequency of ADR signals for meropenem，imipenem，and ertapenem (in descending order)

3 讨论

3.1 碳青霉烯类药物 ADR 发生的人口学特征

本文从FAERS 数据库中提取美罗培南ADR报告1291 份，亚胺培南ADR 报告576 份；厄他培南ADR 报告857 份，上报总数排名前6 的国家为美国、法国、德国、日本、西班牙和意大利，不良反应上报集中于欧美国家，亚洲人群相对较少，但笔者目前未查询到探讨地域、种族对碳青霉烯类ADR 影响的相关研究，故需进一步研究。在性别上，对于美罗培南、亚胺培南、厄他培南，男性发生ADR 的比例更大，但目前未查询到性别对碳青霉烯类ADR 率影响的相关研究，故此结论亦需进一步研究探讨。本研究中所提取的ADR 报告中大部分患者为中老年，患者年龄＜18 岁的病例低于10%，此结果可能与老年患者发生复杂、严重感染风险高相关，且年长人群的机体组织器官对药物的耐受性下降，更易发生ADR[11]。本研究未能获取3 种药物在不同年龄段及不同性别群体中的使用量，故无法确定ADR发生率的人群差异。

3.2 不良反应发生的器官及系统与药物关联性特点

本研究所得到的3 种碳青霉烯类药物ADR信号发生系统与已知基本一致，主要导致感染、全身性及用药部位、皮肤及皮下组织、神经系统、呼吸系统、血液及淋巴系统、精神系统等方面的损害。但ADR 系统分布各有不同，在妊娠期、产褥期及围产期状况，生殖系统及乳腺疾病，各种手术及医疗操作等3 个器官/系统中仅挖掘到美罗培南的ADR 信号，而未发现亚胺培南及厄他培南相关的信号，提示当患者存在这些系统疾病时应谨慎选用美罗培南，特别是妊娠期、产褥期及围产期状况的患者（ADR 报告构成比1.14%）；耳及迷路类疾病系统仅挖掘到亚胺培南的ADR 信号，故存在耳及迷路类疾病的患者需谨慎选用亚胺培南；厄他培南在各类神经系统疾病、精神病类系统中ADR 构成比均高于美罗培南与亚胺培南，故存在神经系统疾病、精神病类患者需谨慎选用厄他培南，尤其是患有精神病的人群。

说明书中提示碳青霉烯类药物常累及皮肤及皮下组织类疾病，全身性疾病及给药部位各种反应疾病（如药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、发热），本研究发现美罗培南及亚胺培南这两个ADR 的发生频率及关联性强度均较高，用药时需密切监测这类ADR 的发生。且美罗培南说明书2018年6月FDA 在警告和注意事项中明确指出美罗培南可致严重皮肤ADR 如系统症状的药疹、Stevens-Johnson 综合征等[12]，故在临床用药时需密切监测患者的皮肤症状，如疑为严重皮肤反应的症状和体征，应立即停药处理并考虑使用替代疗法。此外本研究还发现美罗培南可致国际标准化比率（INR）升高，而亚胺培南及厄他培南目前尚未见此类不良反应报道。

本研究也发现药品说明书收录不全之处。分别对比3 种碳青霉烯类药物说明书与本研究中3种碳青霉烯类药物ADR 信号报告频次排前20 位的不良反应可以发现，本研究挖掘的美罗培南ADR 报告前20 位中多器官功能不全综合征、呼吸衰竭等ADR 均为其说明书未提及的，提示临床使用美罗培南时应警惕此类不良反应的发生。亚胺培南ADR 报告前20 位中的呼吸衰竭、耐药、心电图QT 间期延长、低钙血症、治疗失败、代谢性酸中毒等ADR 均为亚胺培南说明书尚未记载的ADR，特别是心电图QT 间期延长及低钙血症在3 种碳青霉烯类药物中仅在亚胺培南有报道，提示临床使用中需注意心脏毒性及致代谢及营养类疾病发生。厄他培南ADR 报告前20 位中脑病为厄他培南说明书尚未记载的ADR。以上结果均提示在临床抗感染方案选择时应注意个体化给药，监测患者用药安全性。

3.3 研究的局限性

FAERS 数据库源于自发呈报，来源比较复杂，性别、年龄、剂量等数据信息缺失较多，部分ADR 报告可能带有随意性和偏倚，数据信息缺失等也会对结果造成影响[13-14]。该系统收集的ADR 报告主要来自于欧美国家（如美国、德国等），亚洲人群的ADR 报告数据相对较少，且目前关于碳青霉烯类药物的ADR 与种族人群、地理区域的关系尚无明确研究报道，故本研究结果是否适用于中国人群尚待验证。此外，由于无法获取3 种碳青霉烯类药物的实际使用量，无法计算出ADR 的实际发生率[15]。虽然 ROR 法和 PRR 法能减少由于对照组选择所带来的偏倚，所得结果一致性较好[16]，且本研究通过提高信号探查的阈值以增加准确性，但仍无法完全排除假阳性的信号，部分信号还可能被漏查。本研究的信号挖掘结果仅代表ADR 与药物存在统计学上的关联性，无法明确碳青霉烯类药物与该ADR 在生物学上具有因果关联，仍需要进一步的临床研究证实[17-18]。目前的信号挖掘研究技术尚无法取代生物统计学及药物流行病学研究在临床中的应用，故本研究结果仅供临床用药选择决策参考。

4 结论

本研究基于FAERS 数据库中3 种碳青霉烯类抗菌药物的ADR，采用比例失衡法中的 ROR 法和PRR 法进行信号挖掘分析，获得的常见ADR 信号及ADR 累及系统与药品说明书具有一致性，证实本研究结果真实可信。3 种药物出现ADR 的主要累及系统有一定的差异性，美罗培南主要集中于感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病；亚胺培南主要集中于全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、感染及侵染类疾病；厄他培南主要集中于各类神经系统疾病、精神病类。ADR 报告前20 位且至少两药共同的ADR 信号中，厄他培南与癫痫、惊厥发作、意识模糊状态的关联性强；亚胺培南与病原体耐药、产品用于未经批准的适应证、呼吸衰竭的关联性强；美罗培南与药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、发热、耐药的关联性强。本研究还检测到了3 种碳青霉烯类药物说明书中未记载的ADR，这些发现均可为临床安全用药提供一定的参考。