李世超，申 梁，王春花，童艳飞，张 冀

（湖北文理学院附属医院 襄阳市中心医院医学检验部，湖北 襄阳 441021）

目前，常用的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome corona virus 2，SARS-CoV-2）快速检测技术主要有两大类：核酸检测和抗原/抗体检测，其中核酸检测是诊断新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的常规方法和确诊依据，但因样本取材与保存问题、病毒载量、核酸提取及检测试剂盒质量差异等因素导致假阴性率较高[1]。因此，我国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[2]中将血清学抗体检测纳入COVID-19的确诊标准中，SARS-CoV-2特异性IgM抗体多在发病3～5 d后呈阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上升高，并将发病7 d后SARS-CoV-2特异性IgM和IgG抗体仍为阴性作为疑似病例排除标准。有研究结果显示，SARSCoV-2 IgM抗体和IgG抗体对COVID-19有较高的辅助诊断价值[3]。本研究拟通过检索相关文献报道并进行Meta分析，探讨SARS-CoV-2抗体对COVID-19的辅助诊断价值。

1 材料和方法

1.1 文献检索

由2名研究者独立检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方和维普数据库中公开发表的所有文献。中文检索词为：新型冠状病毒肺炎、COVID-19、SARSCoV-2、2019nCOV、IgM、IgG、全血、血浆、血清和血液，英文检索词为：COVID-19、Coronavirus disease 2019、Novel coronavirus pneumonia、SARS-CoV-2、2019nCOV、IgM、IgG、plasma、serum和blood。检索时间限定为2020年4月2日前，语种限定为英语或汉语。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：（1）所有COVID-19患者必须经SARS-CoV-2核酸检测确诊；（2）采用IgM或IgG抗体检测作为辅助诊断方法；（3）对照组诊断明确；（4）纳入的研究中有明确的敏感性和特异性；（5）纳入研究的类型是病例对照试验。排除标准：（1）研究提供的数据不充分；（2）会议、综述及病例报告；（3）动物及细胞研究。

1.3 数据提取与质量评价

由2位研究者独立筛选以下信息：作者、发表日期、患者来源、患者年龄分布、确诊患者和健康者的病例数、抗体类型、抗体检测方法、试剂生产厂家以及真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）例数。采用诊断性研究质量评估量表（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）[4]评估纳入研究的质量。

1.4 统计学方法

采用Stata 12.0软件计算合并敏感性、特异性、诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和相应的95%可信区间（confidence interval，CI），评估SARS-CoV-2 IgM抗体和IgG抗体对COVID-19的诊断价值。采用综合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线分析是否存在阈值效应，如果存在阈值效应将可能产生显著的异质性。采用Deeks漏斗图、Begg's检验和Egger's检验评估是否存在发表偏移。若各研究间存在较大的异质性，则采用随机效应模型进行合并分析；若各研究间异质性较小，则采用固定效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 数据提取和质量评价

共检索到251篇文献，排除219篇（101篇重复文献、118篇不相关的文献）。剩余32篇文献根据纳入标准排除21篇（16篇非诊断性文献、5篇缺少有效数据）。最终，有11篇文献[5-15]可用于后续Meta分析。纳入文献的过程见图1。

11篇文献共22个研究，纳入1 117例COVID-19患者和731名健康对照者，所有COVID-19患者均经过核酸检测确诊。纳入文献的QUADAS评分为11～13分，表明纳入的文献质量较高。11篇文献涉及的作者、发表日期、患者来源、年龄分布、COVID-19组和对照组的病例数、抗体类型、试剂生产厂商、抗体检测方法、TP例数、FP例数、FN例数、TN例数和QUADAS评分见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 异质性分析

SARS-CoV-2 IgM抗体诊断COVID-19的合并敏感性、合并特异性和DOR值的I2值分别为87.8%、60.4%和68.0%，均＞50%；SARS-CoV-2 IgG抗体诊断COVID-19的合并敏感性、特异性和DOR值的I2值分别为92.5%、54.7%和50.5%，均＞50%；见表2。表明纳入文献存在明显的异质性，因此采用选择随机效应模型进行合并效应量分析。SARS-CoV-2 IgM抗体和IgG抗体诊断COVID-19的合并效能指标见表2。SROC曲线分析结果显示，曲线不呈现“肩-臂”曲线分布，表明不存在阈值效应，见图2。

表1 纳入文献基本信息

2.3 不同检测方法之间合并敏感性和合并特异性分析

根据抗体检测方法的不同分别分组，结果显示化学发光法的合并敏感性高于胶体金法，合并特异性无明显差异，见表3。亚组分析显示，检测SARS-CoV-2 IgM抗体的化学发光法和胶体金法的I2值分别为96.3%和93.1%。检测SARS-CoV-2 IgG抗体的化学发光法和胶体金法的I2值分别为91.9%和93.6%。不同抗体检测方法之间的异质性较大。

2.4 发表偏移分析

SARS-CoV-2 IgM抗体和IgG抗体Begg's检验和Egger's检验的P值分别为0.386、0.167和1.00、0.963，结果显示纳入的文献均无发表偏移（P＞0.05），且Deeks漏斗图也提示无明显的发表偏移，见图3。

图2 SARS-CoV-2抗体诊断COVID-19的SROC曲线

2.5 敏感性分析

当SARS-CoV-2 IgM抗体和IgG抗体敏感性分析的合并效应量（95%CI）分别为4.56（3.17～6.56）、5.51（3.54～8.58）时，显示每剔除1项研究后对合并效应量的影响均较小，表明本研究结果可信度高。见图4。

表3 化学发光法和胶体金法分组分析的合并效能指标分析

图3 Deeks漏斗图

图4 SARS-CoV-2 IgM抗体和IgG抗体的敏感性分析

3 讨论

COVID-19是传染性极强的新型呼吸道疾病。早期诊断和治疗对阻止COVID-19的传播、控制疾病转归、改善预后都有非常重要的作用。目前，COVID-19的诊断仍以SARS-CoV-2核酸阳性为确诊依据，但核酸检测有较高的假阴性率，这给COVID-19的早期诊断和疫情防控带来不确定因素[1]。

相对于SARS-CoV-2核酸检测，SARSCoV-2抗体检测敏感性更高，且假阴性较少。同时抗体（IgM和IgG）定量检测能更准确地判断疾病的进程和所处的阶段，特别是IgM抗体水平的升高和降低是COVID-19病情进展和转归的敏感指标，IgG抗体可能是SARS-CoV-2感染患者对SARS-CoV-2产生长期免疫功能的标志，也是未来疫苗研发和应用判断的重要指标[16]。

本研究共纳入了11篇文献，但由于相关研究对SARS-CoV-2 IgM和IgG抗体的检测方法和试剂生产厂商分别进行了研究，因此共产生了22项研究。本研究结果显示，SARS-CoV-2 IgM抗体和IgG抗体的合并敏感性分别为0.82和0.83，合并特异性分别为0.97和0.98，DOR值分别为139.95和213.02，AUC均为0.98。由此可见，SARS-CoV-2抗体有较高的诊断价值和鉴别诊断价值，假阴性率极低，可以更好地排除疑似患者，提示IgM和IgG抗体检测对COVID-19的诊断价值较高。

本研究结果还显示，不同文献之间存在一定的异质性，SROC曲线中并不呈“肩-臂”曲线分布，表明不存在阈值效应。敏感性分析结果显示，每剔除1项研究后对合并效应量的影响均较小，表明异质性并非来源于某项研究。按检测方法的不同进行了分组分析，结果显示，化学发光法的合并敏感性高于胶体金法，不同检测方法之间的异质性均较大，可见异质性与检测方法的关系不大，抗体检测方法不是异质性的来源。

综上所述，SARS-CoV-2 IgM抗体和IgG抗体对COVID-19有较高的辅助诊断和鉴别诊断价值。本研究还有一定的局限之处：首先，样本量的大小存在一定的局限性，李泉等[5]和郑培明等[10]纳入的确诊患者均少于30例，因此可能会出现小样本效应；其次，虽然Begg's检验、Egger's检验和Deeks漏斗图结果表明不存在发表偏移，但本研究仅检索了中文和英文数据库，因此发表偏移仍然可能存在；最后，纳入文献的患者来源可能有地域的差异。