杨 勇

（利川市人民医院肿瘤科，湖北 利川 445400）

食管癌是临床上常见的消化道癌症之一，其病因尚不明确，以鳞癌较为多见，多数患者被确诊时已处于中晚期阶段，预后往往较差[1]。目前，化疗是中晚期食管鳞癌主要的治疗手段之一，可有效控制患者病情，延长患者生命，但化疗疗效存在较大的个体差异，部分患者疗效欠佳，因此如何早期评估化疗疗效具有重要意义[2]。在食管鳞癌的发生、发展中，会刺激多种肿瘤标志物的表达，其中鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 199，CA19-9）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是常用的肿瘤标志物[3-4]，但三者用于食管鳞癌化疗疗效评估的报道较少。为此，本研究拟探讨SCC-Ag、CA19-9、VEGF在晚期食管鳞癌患者化疗疗效中的应用价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2019年1月利川市人民医院晚期食管鳞癌患者112例，其中男62例、女50例，年龄（55.01±6.89）岁，体质量指数（body mass index，BMI）为（22.72±2.60）kg/m2，TNM分期为Ⅲ期56例、Ⅳ期56例，肿瘤直径为（4.85±0.56）cm，位于食管上段32例、中段48例、下段32例。纳入标准：（1）病理活检为食管鳞癌；（2）年龄＞18岁、无精神病病史；（3）入院前1个月未进行其他抗肿瘤治疗，无远处转移灶。排除标准：（1）不配合化疗或相关检查者；（2）有本次化疗药物过敏史者；（3）有心脏、肝脏、肾脏等脏器的严重疾病者；（4）孕产妇、哺乳期女性；（5）合并其他恶性肿瘤的患者。本研究经利川市人民医院伦理委员会审批通过，资料来源真实且完整，所有对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 所有患者均采用多西他赛+奈达铂化疗方案，奈达铂（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20030884，10 mg×5支）25 mg/m2静脉滴注2 h，第1～3天；多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080366，60 mg/1.5 mL）75 mg/m2静脉滴注90 min，第1天。每21天为1个疗程，持续3～6个疗程（依据患者病情、耐受程度而定）。

1.2.2 SCC-Ag、CA19-9、VEGF检测 采集所有患者化疗前及化疗3个疗程后的外周静脉血3 mL，850×g离心12 min，分离血清。采用酶联免疫吸附试验检测血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平，试剂盒均购自上海恪敏生物科技有限公司。SCC-Ag试剂盒的最低检测限为0.22 μg/L，线性范围为0.5～50.0 μg/L，批间变异系数（coefficient of variation，CV）＜11%，批内CV＜9%，标准曲线r≥0.990；CA19-9试剂盒的最低检测限为0.39 U/mL，线性范围为8～150 U/mL，批间CV＜11%，批内CV＜9%，标准曲线r≥0.990；VEGF试剂盒的最低检测限为15.82 ng/L，线性范围为39.06～2 500.00 ng/L，批间CV＜11%，批内CV＜9%，标准曲线r≥0.990。

1.3 化疗疗效标准

参照世界卫生组织发布实体瘤评价标准[5]，肿瘤体积增大＞25%为疾病进展（progression of disease，PD），肿瘤体积缩小＜50%或增大≤25%为疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤体积缩小≥50%并持续≥1个月为部分缓解（partial remission，PR），肿瘤完全消失且无新病灶出现并持续≥1个月为完全缓解（complete remission，CR）。CR、PR为治疗有效，PD、SD为治疗无效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，2个组之间比较采用t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价SCC-Ag、CA19-9、VEGF判断化疗有效的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 食管鳞癌患者化疗情况分析

112例食管鳞癌患者的化疗疗程为（4.31±0.59）个疗程，其中CR 12例（10.71%）、PR 48例（42.86%）、SD 30例（26.79%）、PD 22例（19.64%），有效率为53.57%（60/112）。

2.2 不同疗效患者血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的比较

将112例食管鳞癌患者按化疗疗效分为化疗有效组（60例）和化疗无效组（52例）。化疗有效组与化疗无效组化疗前血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗有效组化疗后血清SCCAg、CA19-9、VEGF水平明显低于化疗前（P＜0.001）。化疗无效组化疗后血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平高于化疗前（P＜0.001）。化疗有效组SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的下降比明显高于化疗无效组（P＜0.001）。见表1。

表1 化疗有效组与化疗无效组血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的比较 ±s

表1 化疗有效组与化疗无效组血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的比较 ±s

组别 例数SCC-Ag化疗前/（μg/L） 化疗后/（μg/L） t值 P值 下降比/%化疗无效组 52 5.06±0.57 6.21±0.84 8.775 ＜0.001 -24.55±3.04化疗有效组 60 4.94±0.53 3.22±0.47 17.509 ＜0.001 34.34±4.91 t值 1.148 22.757 77.381 P值 0.254 ＜0.001 ＜0.001组别 CA19-9化疗前/（U/mL） 化疗后/（U/mL） t值 P值 下降比/%化疗无效组 85.75±9.88 101.64±12.12 7.871 ＜0.001 -19.05±2.86化疗有效组 84.21±9.82 54.75±7.02 17.599 ＜0.001 35.43±4.05 t值 0.825 24.548 83.035 P值 0.411 ＜0.001 ＜0.001组别 VEGF化疗前/（ng/L） 化疗后/（ng/L） t值 P值 下降比/%化疗无效组 270.52±30.82 331.29±35.61 9.995 ＜0.001 -22.59±3.08化疗有效组 268.23±30.13 163.52±24.06 19.583 ＜0.001 39.25±5.19 t值 0.396 28.751 77.852 P值 0.693 ＜0.001 ＜0.001

2.3 各项指标判断食管鳞癌化疗疗效的效能

ROC曲线分析结果显示，SCC-Ag下降比、CA19-9下降比、VEGF下降比判断食管鳞癌化疗疗效的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.741、0.712、0.783，最佳临界值分别为20%、26%、27%，敏感性分别为76.67%、80.00%、83.33%，特异性分别为76.92%、73.08%、80.77%。三者联合检测（三者任意一项高于最佳临界值）判断食管鳞癌化疗有效的AUC为0.926，敏感性为96.67%，特异性为96.15%。见表2、图1。

表2 各项指标判断食管鳞癌化疗疗效的ROC曲线参数

图1 各项指标判断食管鳞癌化疗疗效的ROC曲线

3 讨论

食管癌以鳞癌较为多见，其发病率居所有肿瘤的第5位，死亡率居第4位，主要表现为恶心、呕吐、腹胀等常见消化道症状，临床上常易被忽视，被发现时多已处于中晚期阶段，严重增加了治疗难度[1-2]。化疗是中晚期食管鳞癌重要的治疗方法之一，其中多西他赛（紫杉醇类抗肿瘤药，可通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络起到抗肿瘤作用）+奈达铂（顺铂类似物，可与细胞DNA结合，抑制DNA复制，从而发挥抗肿瘤作用）是标准的化疗方案。然而，在临床治疗中，有＞30%的患者对这2种化疗药物不敏感，导致化疗疗效欠佳[6-7]。

目前，临床主要根据实验室、影像学等检查结果评估食管鳞癌的化疗疗效，但受取材质量、检查时间、医师个人经验等因素的影响，导致其在临床评估上存在一定的局限性[8]。肿瘤标志物检测是临床上有效评估肿瘤病情进展及预后转归的方法之一，具有操作简单、方便、快速等特点[9]。SCC-Ag是鳞癌常用的肿瘤标志物之一。当食管癌发生时，SCC-Ag在食管鳞癌组织中会呈合成亢进状态，进而被大量释放至血液中，因此SCC-Ag与食管鳞癌的关系密切[10]。CA19-9是细胞膜上的糖脂质，当食管细胞发生癌变时会严重破坏细胞膜的结构，从而使CA19-9被大量释放至血中，因此其与食管癌的发生、发展有关[11]。VEGF是一种具有促进内皮细胞增殖、新血管形成等作用的生长因子。有研究结果显示，食管癌癌变过程中，肿瘤组织会大量合成VEGF，从而促使肿瘤新生血管形成，提示其在食管癌的发生、发展中具有重要作用[12]。

本研究结果显示，112例晚期食管鳞癌患者的化疗有效率为53.57%，低于文献报道[6-7]，这可能是由于本研究纳入的患者病情严重，Ⅳ期患者有56例（50.00%），其预后较差，故化疗疗效相对较差。本研究结果显示，化疗有效者化疗后SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平明显低于化疗前（P＜0.001），化疗无效者化疗后SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平明显高于化疗前（P＜0.001），化疗有效者化疗后SCCAg、CA19-9、VEGF水平明显低于化疗无效者（P＜0.001），化疗有效者SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平下降比明显高于化疗无效者（P＜0.001），表明SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平与食管鳞癌化疗疗效有关。这可能是由于化疗有效的食管鳞癌患者对多西他赛、奈达铂等化疗药物敏感，化疗药物能有效杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，从而有效减少SCC-Ag、CA19-9、VEGF等食管鳞癌相关标志物的释放。化疗无效的食管鳞癌患者对多西他赛、奈达铂等化疗药物不敏感，因此化疗药物未能有效杀死肿瘤细胞，导致SCC-Ag、CA19-9、VEGF等食管鳞癌相关标志物持续被释放。

ROC曲线分析结果显示，SCC-Ag下降比、CA19-9下降比、VEGF下降比判断食管鳞癌化疗疗效的AUC分别为0.741、0.712、0.783，最佳临界值分别为20%、26%、27%，敏感性分别为76.67%、80.00%、83.33%，特异性分别为76.92%、73.08%、80.77%。三者联合检测判断食管鳞癌化疗有效的AUC为0.926，敏感性为96.67%，特异性为96.15%，提示检测SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平变化对食管鳞癌患者化疗疗效评估具有重要价值，且三者联合检测时评估价值更高。这可能是由于SCC-Ag、CA19-9、VEGF单独检测时，易受个体差异、病情进展等多种因素的影响，导致其判断效能相对较低，而三者联合检测能够为临床评估提供更多、更有效、更全面的信息，有助于更好地评估化疗疗效。

综上所述，SCC-Ag、CA19-9、VEGF可用于化疗疗效的评估，如化疗后SCC-Ag等肿瘤标志物水平未出现明显下降，应警惕患者对化疗不敏感，建议临床选择其他治疗方案，以避免延误治疗和盲目化疗，降低不良预后的发生风险。