李昀晖，徐 畅，张 文，王秋实

中国医科大学附属盛京医院：1.检验科；2.输血科，辽宁沈阳 110000

妊娠是一个特殊的生理过程，随着孕周的进展和胎儿的生长发育，孕妇体内凝血、抗凝及纤溶系统等均存在不同程度的改变。D-二聚体是纤维蛋白单体活化交联后，经纤溶酶水解的产物，可作为判断体内高凝状态和血栓形成的重要标志物之一[1-2]，D-二聚体水平异常升高反映了继发性纤溶亢进。为了维持妊娠期凝血与纤溶系统的动态平衡，机体纤溶活性增加，使孕妇D-二聚体水平高于非孕女性，且随着孕周的进展逐渐升高[1]。目前临床应用的D-二聚体参考区间是根据健康人群建立的，若以此判断孕妇凝血状态，有可能将处于生理状况的孕妇归于病理性妊娠，不利于临床的判断和医疗成本的节约[3]。本研究检测妊娠晚期孕妇D-二聚体水平，探讨引起D-二聚体水平异常升高的生理性及病理性因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 连续纳入2019年1-3月于中国医科大学附属盛京医院产科住院并分娩的妊娠晚期孕妇457例。纳入标准：(1)孕周≥28周；(2)分娩信息完整。排除标准：(1)有严重肝、肾系统疾病；(2)不愿 配合本研究。根据检验项目参考区间制订的相关要求[4]，以纳入人群中健康孕妇第95%位点的D-二聚体的水平作为最佳临界值，>此水平的为异常升高组，≤此水平的为对照组。健康孕妇纳入标准：(1)1周内未服用影响凝血功能的抗凝药物或抗血小板药物；(2)无获得性或先天性凝血障碍病史；(3)无肝、肾系统疾病；(4)无妊娠相关疾病；(5)无产后出血、新生儿疾病等不良妊娠结局；(6)自然受孕并分娩。排除标准：不愿配合本研究。所有纳入的研究对象均经本院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1标本采集 用含0.2 mL的枸橼酸钠真空抗凝管采集静脉血1.8 mL混匀，3 000×g离心10 min，分离出的血浆采用浊度法用于D-二聚体水平的检测。

1.2.2观察指标 收集孕妇生理性及病理性资料，生理性资料包括孕周、孕龄、体质量指数(BMI)、孕产次等。病理性资料包括是否患有妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、前置胎盘(包括边缘性前置胎盘、中央性前置胎盘、凶险性前置胎盘)、复发性流产史、羊水过少等，同时收集纤维蛋白原(FIB)、胆固醇、三酰甘油、血小板等指标。

2 结 果

2.12组一般资料统计 连续纳入457例孕妇为研究对象，其中健康妊娠晚期孕妇共163例，第95%位点D-二聚体的水平为1 319 μg/L。以D-二聚体水平>1 319 μg/L为异常升高组(60例)，D-二聚体≤1 319 μg/L为对照组(397例)。

2.22组D-二聚体影响因素的比较 与对照组比较，异常升高组妊娠期高血压、双胎妊娠、体外受精-胚胎移植术后、复发性流产史的发生率及三酰甘油的水平升高；FIB的水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组D-二聚体影响因素比较

续表1 2组D-二聚体影响因素比较

2.3异常升高组的多因素Logistic回归分析 单因素分析中，妊娠期高血压、双胎妊娠、体外受精-胚胎移植术后、复发性流产史，以及FIB、三酰甘油的水平为影响D-二聚体水平异常升高的因素(P<0.05)。以此6个因素作为自变量，D-二聚体为因变量，进一步进行多因素Logistic回归分析。结果显示：双胎妊娠(P<0.001，OR=5.262)、复发性流产史(P=0.044，OR=6.115)是引起D-二聚体水平异常升高的独立危险因素。低水平的FIB(P<0.001，OR=0.262)是独立保护因素。其中复发性流产史是引起D-二聚体水平异常升高最重要的影响因素，其次是双胎妊娠与FIB的水平。见表2。

表2 异常升高组的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

妊娠女性血液呈高凝状态，这一生理改变为产后快速有效的止血提供物质基础。孕妇体内凝血途径的激活，往往伴随着纤溶系统的启动，从而使体内D-二聚体水平逐渐升高。D-二聚体水平升高的原因主要分为两类，一是凝血与纤溶途径受到影响，如机体的高凝状态、血管内皮细胞的损伤、继发性纤溶亢进等；另一方面是D-二聚体的排出量下降，如肾功能异常等[5]。临床一旦忽视D-二聚体水平异常升高孕妇的筛查，则会增加不良妊娠结局的发生风险。

本研究中健康妊娠晚期孕妇第95%位点的D-二聚体的水平为1 319 μg/L，与国内外研究结果一致[2,6]，即妊娠晚期孕妇D-二聚体的水平是正常未孕女性的4～5倍(正常未孕女性第95%位点的D-二聚体的水平为224 μg/L)。若以传统的D-二聚体水平最佳临界值(500 μg/L)诊断孕妇血栓栓塞性疾病，可能导致结果的假阳性率偏高。因此，临床常规使用的D-二聚体参考区间不适用于妊娠晚期孕妇。本研究发现妊娠期高血压、双胎妊娠、体外受精-胚胎移植术后、复发性流产史、三酰甘油及FIB与D-二聚体水平异常升高有关(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示：双胎妊娠(OR=5.262)、复发性流产史(OR=6.115)是引起D-二聚体水平异常升高的独立危险因素。

与单胎妊娠孕妇比较，妊娠晚期双胎孕妇凝血和纤溶状态更为亢进[7-8]，表现为D-二聚体水平升高，FIB水平降低。双胎平均血容量较单胎多，加上胎盘重量和体积的增加，使得胎盘中凝血酶的活性增强[7]，FIB在凝血酶的作用下形成不溶性纤维蛋白单体，此时，纤溶活性增强，D-二聚体水平异常升高。

复发性流产史是引起D-二聚体水平异常升高的另一个独立危险因素。既往研究表明，有复发性流产史的孕妇本身即为产科高危人群，多次流产和流产刮宫的病史是胎盘增生的高风险因素，引起胎盘功能不良[9]。此外复发性流产的患者具有异常的免疫细胞功能和细胞数量，导致子宫螺旋动脉异常重建，血流阻力增大，血管内皮细胞功能发生障碍。刘劲松等[10]研究发现复发性流产患者凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间缩短，FIB、D-二聚体水平升高，抗凝血酶水平降低，这些结果表明上述病理性因素激活凝血系统，导致微血栓形成，纤溶系统随之也被启动，机体处于高凝易栓状态。研究指出血栓前状态是导致复发性流产的重要指标，且D-二聚体水平越高，患者再次流产的风险就越大[11]。

有研究表明，妊娠期高血压患者的D-二聚体水平升高，且升高的幅度与疾病的严重程度有关[12-13]。妊娠期高血压与全身小动脉痉挛及血管内皮细胞功能损伤有关。血管内皮细胞无法被替代，子宫动脉血流受阻，出现胎盘缺血和绒毛坏死等症状。脱落的滋养叶碎片进入血液循环，并不断被溶解，释放大量凝血活酶，引起D-二聚体水平升高。此外，D-二聚体水平升高可能与妊娠期高血压患者肾功能异常导致其排出量下降有关。

体外受精-胚胎移植术后孕妇D-二聚体水平的升高，可能与自身患有的不孕疾病如多囊卵巢综合征等有关[14]，多囊卵巢综合征是一种内分泌代谢异常疾病，多合并血糖与血脂的紊乱，易引发机体血管内皮细胞损伤。其次，还可能与治疗过程中的医疗干预有关[15]，包括大剂量促排卵药物造成凝血和纤溶系统的异常。接受胚胎移植的孕妇与自然受孕的孕妇比较，发生不良妊娠的风险明显增加[16]。提示未来在辅助生殖工作中，应加强孕妇产前监护及管理，关注孕妇胎盘的功能，尤其是有复发性流产史的孕妇。

妊娠期孕妇体内雌、孕激素水平升高，肝脂酶活性增加，妊娠晚期三酰甘油水平升高，在脂肪酶的作用下分解为甘油和脂肪酸，游离的脂肪酸可能损伤血管内皮细胞，产生炎性反应，激活凝血途径，导致D-二聚体水平升高。

本研究发现D-二聚体水平异常升高组FIB水平低于对照组(P<0.05)。FIB是凝血系统的中心蛋白质，在凝血酶的作用下形成不溶性纤维蛋白单体，D-二聚体是纤维蛋白单体活化交联后，经纤溶酶水解的产物。所以，D-二聚体水平异常升高的孕妇FIB水平呈现消耗性降低。此外，FIB水平持续降低是产后出血预后不佳的标志之一。FIB<2.0 g/L对严重产后出血的阳性预测价值为100%[17]。因此，应加强D-二聚体水平异常升高孕妇的产前监测，关注产后出血的风险。

综上所述，妊娠期高血压、双胎妊娠、体外受精-胚胎移植术后、复发性流产史等病理性因素使妊娠晚期孕妇D-二聚体水平异常升高，临床应制订针对妊娠晚期孕妇的参考区间用于产前监测。本研究建议加强妊娠晚期D-二聚体水平>1 319 μg/L孕妇的管理，关注FIB水平持续降低导致产后出血的风险，以进行早期干预，尽可能避免不良妊娠的发生，保护母婴健康。