郑爱梅 张四芳 刘晓燕 郑丽

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期特有的并发症，会显著增加产科异常发生率，给母婴带来较大的危害，增加产科风险[1]。临床上采用有效的治疗方法，改善肝功能功能，降低血清胆汁酸水平，降低产科风险，改善妊娠结局[2]。腺苷蛋氨酸在体内的转甲基和转巯基等生理特性，能促进胆汁的分泌和排泄，改善胆汁淤积症状；促进多胺物质的合成，提高机体抗氧化和解毒能力，改善肝功能[3]。低分子量肝素能抑制凝血因子Xa活性和血小板的凝聚功能，提高PT、APTT和Fg等凝血因子活性，降低血液黏稠度，改善机体的高凝状态[4]。本研究对ICP患者采用低分子肝素钠联合腺苷蛋氨酸治疗，有效改善了患者肝功能，改善了妊娠结局，现报道如下。

资料与方法

一、病例选择

(1)纳入标准：根据患者的病史、影像学和实验室检查结果，符合ICP诊断标准[5]；患方知情同意，获得医学伦理审批。(2)排除标准：其他各型肝炎，合并其他肝胆疾病、溶血性和出血性疾病、免疫性疾病，其他妊娠并发症和产科异常，合并慢性疾病，药物使用禁忌证，精神异常不能配合研究，中途退出研究等。

二、一般资料

选择2017年1月—2019年8月如皋博爱医院妇产科收治的ICP孕产妇68例作为研究对象。年龄24～43岁，平均(27.4±3.2)岁；体质量53～81 kg，平均(59.3±4.1) kg；初产妇29例，经产妇37例；孕次1～5次，平均(2.6±1.1)次；产次0～4次，平均(1.7±0.6)次；发生ICP时平均(33.4±1.5)周，分娩时平均孕周(39.1±0.7)周。按照随机数字表示法，将孕产妇分成观察组(n=34)和对照组(n=34)；两组一般资料比较，具可比性(P>0.05)。

三、研究方法

(1)对照组：嘱孕妇注重卧床休息，加强产科检查和监测，做好心理疏导和生活饮食指导，改善睡眠质量；皮肤瘙痒剧烈时适当使用抗组胺药物。注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(厂商：雅培制药；国药准字：J20150070；规格：0.5 g/5 mL)按5 mg/kg的剂量使用5%葡萄糖溶液稀释后静脉滴注，1次/d，4周为1个疗程。(2)观察组：加用低分子肝素钠注射液(厂商：华康药业；商品名：赛络喜平；国药准字：H20010233；规格：每支5 000 U/0.5 mL)治疗。赛络喜平5 000 U于左右两侧的外侧腹壁皮下注射，1次/d，1周为1个疗程。

四、观察指标

(1)肝功能和炎症指标：分别于治疗前和治疗2周时，检测凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-dimer)和组织型纤溶酶原激活物(t-PA)等凝血指标，以及血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)和总胆红素(TBil)等肝功能指标水平。(2)药物不良反应：观察两组的胎儿宫内窘迫、羊水污染、早产、新生儿窒息及产后出血等妊娠分娩的异常发生率。

五、统计学方法

采用SPSS 21.0软件处理。计量和计数资料以均数±标准差和(n，%)表示，组间用t检验和χ2比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、凝血指标变化的比较

治疗前两组的PT、FIB、D-dimer和t-PA等凝血功能指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，观察组较对照组显著改善(P<0.05)。见表1。

二、肝功能指标变化的比较

治疗前两组的ALT、ALP、TBA和TBil等肝功能指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，观察组较对照组显著改善(P<0.05)。见表2。

三、母婴结局的比较

观察组的胎儿宫内窘迫、早产、羊水污染、新生儿窒息及产后出血率显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

四、 药物不良反应

实验组出现1例注射部位局部出现轻度瘀斑的现象，经更换至另一侧注射后，瘀斑逐渐消退，对疗程未产生明显影响；未出现过敏反应、凝血功能异常和出血倾向等严重反应。两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

ICP的发病机制比较复杂，包括雌激素水平增加、免疫因素、遗传因素等。由于患者的胆汁代谢和排泄受到影响，血清胆汁酸显著上升，肝功能遭到损害，肝脏合成的凝血因子的功能和对纤维蛋白代谢的能力下降，加上妊娠晚期孕妇机体呈现不同程度的高凝状态，增加了产科异常和产后出血的发生，严重时可导致孕产妇肝衰竭、胎儿死亡和DIC等不良后果[6]。目前临床上对ICP的主要治疗方法为药物保守治疗，腺苷蛋氨酸就是一种较常用的药物。胡虹宇等[7]对ICP采用腺苷蛋氨酸治疗，增强细胞质膜磷脂甲基化和细胞膜流动性，促进肝脏分泌和胆汁排泄，使肝内胆汁淤积症状得到改善；转巯基作用可促进谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性解毒剂的生成，促进肝细胞再生和减轻肝功能的损害，患者的皮肤瘙痒等症状、肝功能指标和妊娠结局均较采用熊去氧胆酸的对照组显著改善。但部分患者单纯使用该药物治疗时，对凝血功能的改善效果不太显著，需要联合使用多种药物以提高疗效[8]。

表1 两组治疗前后凝血指标变化的比较(±s)

表2 两组治疗前后肝功能指标变化的比较(±s)

表3 两组母婴结局的比较(n，%)

PT是指血浆凝固所需的时间，反映机体外源性凝血功能的监测指标；FIB肝脏分泌代谢的一种凝血因子，在血小板聚集和凝血过程中发挥重要的作用；D-dimer是一种纤维蛋白活化交联水解后产生的特异性降解产物，是机体凝血和纤溶系统功能增强的标志物[9]；t-PA是由血管内皮细胞合成的单链糖蛋白，在肝脏内灭活，是反映机体纤溶亢进和血栓状态的重要指标。ICP孕妇的肝脏功能存在着一定程度的损害，会影响多种凝血因子的合成，生理性高凝状态使多种凝血因子和纤维蛋白原水平增加，导致机体的凝血功能明显异常，血浆PT和t-PA水平降低，FIB和D-dimer水平明显升高[10]。孕妇的高凝状态可使胎盘螺旋动脉发生收缩和痉挛，降低胎盘的血液灌注量，导致胎盘不同程度的缺血和绒毛损害，血管内皮细胞功能受损后释放出大量的凝血活酶，诱发血管内凝血和微血栓的形成，增加了产科异常和产后出血的发生率，影响了妊娠结局[11]。

现代药理学研究证实[12]，低分子肝素钠的分子量小于8 000道尔顿，能够有效提高PT、APTT和Fg等凝血因子的生理活性，有效抑制体内外血栓和动静脉血栓的形成的作用。低分子肝素钠还能抑制Ⅱa的活性，降低血小板的凝聚功能，改善血液黏度，减轻机体高凝状态；还可以促进t-PA的释放，保护血管内皮细胞受损，减少和预防血栓形成[13]。在本研究中，使用低分子肝素钠的实验组治疗1周后，血浆PT和t-PA水平较对照组显著升高，FIB和D-dimer水平显著降低。实验组孕产妇的凝血因子和纤维蛋白含量得到合理调节，机体的高凝状态得到显著改善，降低了产后出血率；胎盘的血液灌注量明显增加，胎盘和胎儿的缺血缺氧状态得到改善，减少了宫内窘迫、早产、新生儿窒息等发生率。在本研究中，实验组的产科异常率显著下降，改善了妊娠结局，降低了产科风险[14]。低分子肝素钠的分子量极小，生物利用度较高；低分子肝素钠的半衰期较长，一般情况下每天只需皮下注射一次，临床使用非常便捷[15]。本研究中除了发生1例注射部位瘀斑，经处理缓解，其他未出现出血倾向和药物过敏等严重反应，用药的安全性较高。

综上所述，对ICP患者采用低分子肝素钠联合腺苷蛋氨酸治疗，促进了胆汁的代谢和排泄，改善了机体的凝血和肝脏功能，提高了胎盘的血液灌注量，利于胎儿生长发育，改善了妊娠结局。