温晓明 黄骥 涂新华 周伟敏 贺秋明

[摘要] 目的 观察膀胱灌注壳聚糖用于盆腔放疗后诱发的迟发型出血性膀胱炎的临床效果。 方法 采用随机法将江西省肿瘤医院2018年1月至2020年12月收治的30例遲发型出血性放射性膀胱炎患者分为观察组和对照组，对照组15例采用保守对症处理治疗，观察组15例在对症处理的基础上增加壳聚糖膀胱灌注4个疗程。观察治疗后两组的血尿程度变化和膀胱过度活动症患者自我评价量表评分（OABSS）变化，比较其效果。 结果 对照组血尿有效率为46.7%、膀胱刺激症有效率为37.5%，观察组血尿有效率为80.0%、膀胱刺激症有效率为77.8%，均显著高于对照组（P<0.01）。 结论 膀胱内灌注壳聚糖能显著改善HC患者的临床症状，值得临床推广。

[关键词] 放射性膀胱炎;出血性膀胱炎;壳聚糖;膀胱灌注

[中图分类号] R733.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）31-0119-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of bladder perfusion with chitosan on delayed hemorrhagic cystitis induced by pelvic radiotherapy. Methods A total of 30 patients with delayed hemorrhagic radiation cystitis admitted to Jiangxi Cancer Hospital from January 2018 to December 2020 were divided into the observation group and the control group by a random method. 15 cases in the control group received conservative symptomatic treatment， while 15 cases in the observation group received bladder perfusion with chitosan for 4 courses on the basis of symptomatic treatment. The changes in the degree of hematuria and the Overactive Bladder Symptom Scores （OABSS） in the two groups were observed after treatment， and the treatment effects were compared. Results The efficient rates of hematuria and bladder irritation symptom in the control group were 46.7% and 37.5%，while the efficient rates of hematuria and bladder irritation symptom in the observation group were 80.0% and 77.8%， both of which were significantly higher than those in the control group（P<0.01）. Conclusion Bladder perfusion with chitosan can significantly improve the clinical symptoms of patients with hemorrhagic cystitis， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Radiation cystitis; Hemorrhagic cystitis; Chitosan; Bladder perfusion

出血性膀胱炎（Hemorrhagic cystitis，HC）是指膀胱内急性或慢性的弥漫性出血，定义为在排除活动性肿瘤和其他疾病（如尿路感染、血液系统疾病、结石等）的情况下，出现持续性的血尿，伴或不伴膀胱刺激症状（尿频、尿急、排尿困难等）[1]。通常与化疗或接受了盆腔区域的放疗有关。目前，已经有多种针对HC严重程度的分级系统，最常用的仍是1982年Droller等[2]提出的分级系统。Ⅰ级：无肉眼血尿;Ⅱ级：肉眼血尿;Ⅲ级：肉眼血尿伴少量血块;Ⅳ级：肉眼血尿伴大量血凝块，引发尿路梗阻，需要使用设备进行疏通。HC可以分为速发型和迟发型。通常因接受大剂量环磷酰胺治疗导致的HC在治疗后数周到数月发生，而因放射治疗诱发的HC可以发生在放疗结束后2个月～15年，甚至更长的时间[3]。值得注意的是，迟发型的膀胱损伤通常是不可逆的[4]，所以临床表现为顽固性血尿，严重影响生活质量，甚至因长期慢性失血而危及生命。放疗诱发的迟发型HC目前仍无特殊治疗方法，临床上以对症治疗为主。壳聚糖具有止血、抗菌抗炎、促进组织愈合、细胞增殖等功能，且具有原材料丰富、性质稳定、无毒无刺激、良好生物相容性等特点，可用于手术后体腔内使用。本研究将壳聚糖膀胱灌注于放疗诱发的迟发型HC，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年12月江西省肿瘤医院收治的因盆腔放射治疗引发的迟发出血性膀胱炎患者30例，出血程度为Ⅱ级或Ⅲ级，随机分为观察组与对照组，每组各15例。所有患者都进行不同剂量的盆腔放疗。两组年龄、照射剂量、出血程度等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

诊断标准：①临床病史：既往接受过放射治疗的患者，出现肉眼可见血尿，伴或不伴血凝块，可合并有一定程度的膀胱刺激症状;②实验室检查：排除尿路感染、凝血功能障碍等;③影像学检查：排除肿瘤进展侵犯膀胱、尿路结石等其他疾病导致的血尿;④膀胱镜检查：镜下可见膀胱黏膜血管迂曲、扩张、散在出血点，严重者可能因膀胱腔内大量血尿块或活动性出血导致检查困难。

1.2 方法

对照组：对症处理Ⅱ、Ⅲ级的血尿和膀胱刺激症。Ⅱ级和轻度Ⅲ级血尿患者给予静脉补液、使用止血药物，重度Ⅲ级血尿患者在静脉应用止血药物的基础上行留置导尿，持续膀胱冲洗;严重的膀胱刺激症状给予非甾体抗炎药对症处理。

观察组：对症处理Ⅱ、Ⅲ级的血尿和膀胱刺激症，方法同对照组。再给予壳聚糖（上海其胜生物制剂有限公司，奇特杰，沪食药监械生产许20000007号，国械注准20143142114）进行保留灌注。操作方法：置入导尿管，注入壳聚糖30 mL（浓度：15 mg/mL），再注入生理盐水20 mL，变换体位，保留60 min后开放尿管。如合并严重的膀胱刺激症状，注入壳聚糖20～30 mL，变换体位，保留15～60 min后开放尿管。每周1次，持续4次。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 评价标准  血尿程度采用Droller IC分级，膀胱刺激程度采用膀胱过度活动症患者自我评价量表（Overactive bladder symptom score，OABSS）。

1.3.2 效果判定  见表2。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组结局转归

观察组15例，其中2例在治疗周期内发生Ⅳ级血尿，进入手术室使用尿道膀胱镜清除血块，电灼烧膀胱创面止血;1例无改善，择期行电灼烧膀胱创面止血;其余病例血尿获得不同程度的改善。对照组15例，其中5例在治疗周期内发生Ⅳ级血尿，进入手术室同法处理;3例无改善，择期行电灼烧膀胱创面止血。

2.2 两组疗效比较

两组血尿和膀胱刺激症状改善比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

虽然新型抗肿瘤方法层出不穷，但是经历过时间检验的放疗仍作为抗肿瘤治疗支柱不可撼动。随着放疗设备和技术的进步，越来越多的恶性肿瘤可以通过放疗获益。然而，在盆腔区域的放疗过程中，膀胱会受到不同程度的损伤，尤其在前列腺、子宫、宫颈等部位的恶性肿瘤进行照射时，膀胱损伤的概率大大增加，一部分患者在治疗结束一段较长的时候后，仍能出现顽固性血尿，伴随着不同程度的膀胱刺激症，影响患者生活质量，甚至可能因长期慢性出血危及生命。

迟发型放疗诱导的HC发生机制目前仍未完全清楚，已有的研究显示，盆腔区域经过放疗辐射后。早期阶段（2～6周）膀胱上皮基底细胞发生细胞水肿、细胞核变形、细胞质分子量增加等损伤;膀胱黏膜的毛细胞血管也出现硬化、闭塞，导致膀胱黏膜的血流灌注出现障碍。进展阶段膀胱黏膜因缺血出现溃疡和脱落，膀胱表面的葡萄糖氨基聚糖（GAG）保护层出现破坏，膀胱屏障功能受损，尿液中的代谢产物和细菌进入膀胱组织当中产生生化反应，诱发临床膀胱刺激症状。晚期阶段膀胱黏膜进行性被损害，大面积溃疡脱落，膀胱血管裸露，导致严重出血，随着胶原合成和沉积的增加甚至可能发生膀胱壁的纤维化[5-6]。

当前较为成熟的迟发型放疗诱导的HC治疗方式包括全身性治疗、膀胱局部治疗和手术介入治疗。全身性治疗在国内应用的比较广的有高压氧治疗，通过高压氧对血管再生的积极促进作用修复膀胱黏膜，巫嘉文等[7]研究报道高压氧疗能够有效控制尿道疼痛和膀胱出血，对放射性膀胱炎的治愈率可达70%～80%。但Del等[8]通过长期随访，认为高压氧疗并不能长期治愈放射性膀胱炎，仅能产生良好的短期益处。且Choong等[9]认为高压氧疗气压的变化和毒性可能引发潜在的副作用，高压舱的建立要求也限制其广泛应用。膀胱局部治疗主要是通过膀胱内灌注药物，起到止血、缓解症状的作用。近年来，糖胺聚糖（GAG）补充疗法的提出拓宽了治疗的选择范围。当前，常用于膀胱内灌注的药物有透明质酸钠、甲醛、明矾等。甲醛通过封闭血管等方式可有效控制严重血尿，但治疗后可能会发生严重的并发症，包括无尿、膀胱穿孔、膀胱挛缩甚至病死[10-11]。明矾通过蛋白沉淀等方式在出血性放射性膀胱炎中也能获得良好的效果，但因尿路上皮对铝的渗透性低，有报道明矾中毒的事件发生，尤其在肾功能不全的患者中使用，需特别慎重[12-13]。透明质酸钠是一种糖胺聚糖，具有多種重要的生理功能，例如调节蛋白质、促进创伤愈合等。Sommariva等[14]证实透明质酸钠可以缓解化学性和放射性膀胱炎的症状，在69例患者中有67例完全缓解了排尿困难和尿痛症状，缓解率达到97%。透明质酸钠也被证明能和高压氧疗一样持续减少放射性膀胱炎造成的膀胱出血、盆腔疼痛和排尿频率[15]。手术介入治疗有经尿道膀胱电凝止血术、双侧髂内动脉栓塞术和不切除膀胱的尿流改道术等。经尿道膀胱电凝止血术具有起效迅速、效果确切的优势，但复发率高，部分患者多次复发，最后需要施行通过髂内动脉结扎止血并尿道改道[16-17]。手术主要用于严重放射性膀胱炎大出血的紧急对症处理，不能改善远期效果，且手术麻醉本身带来风险和创伤，治疗费用也相对昂贵，故不适合常规治疗。

壳聚糖，来源于甲壳素，为经脱乙酰基后而形成的高分子聚合物，中文名为几丁糖，化学名为聚-1.4b-葡萄糖胺，分子式为（c6nh11o4）n。甲壳素广泛存在于动植物中，如虾蟹昆虫的外壳，植物细胞壁等，数量巨大，是一种可持续使用的生物资源。壳聚糖具有多种生物学功能而广泛应用于医疗领域。壳聚糖具有止血的功能，有研究表明，壳聚糖通过刺激β-血小板球蛋白和血小板第四因子的分泌及自身携带的正电荷能够更好的活化血小板，促进血小板的黏附和聚集[18]。壳聚糖还可以通过正电荷促进红细胞相互交联聚集形成血凝块[19]。Benesch等[20]研究发现，壳聚糖可以通过激活外源性血液凝固途径和补体系统旁路起到止血的作用。壳聚糖具有抗菌抗炎作用，研究表明，壳聚糖可以通过影响DNA转录，抑制葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌和白色念珠菌等多种微生物的生长，故具有抑菌的生物学功能[21]。壳聚糖和β-环状糊精形成的高分子物质，可抑制TNF-α和NO水平的释放，还可以促使吞噬细胞分泌促炎性因子[22]。壳聚糖具有抗肿瘤活性，有研究表明[23]，壳聚糖可以启动肿瘤细胞的凋亡机制直接杀灭癌细胞，还可以调节免疫细胞如T淋巴细胞的活性间接杀灭癌细胞。壳聚糖具有促进组织愈合功能，Chen等[24]证明，壳聚糖能够促进细胞的增殖和迁移、胶原蛋白的合成和纤维原细胞合成生长因子的分泌;从而加速组织创面的愈合。壳聚糖具有促进细胞增殖的功能，有研究发现壳聚糖可以黏附在骨软骨缺损处，促进软骨增殖[25]。郑军华等[26]的实验研究发现，壳聚糖体外可以促进兔膀胱黏膜上皮细胞增殖，并发现其机制可能和EGF与EGFR特异性结合有关。

综上所述，对放疗诱导的迟发型HC使用壳聚糖膀胱内灌注，临床疗效显著，血尿得到控制，膀胱刺激症也得到缓解。壳聚糖本身具有止血、抗炎、修复等生物学功能，然而，在HC中的作用机制尚不清楚，值得进一步探索研究。

[参考文献]

[1] Gorczynska E，Turkiewicz D，Rybka K，et al.Incidence，clinical outcome，and management of virus-induced hem-orrhagic cystitis in children and adolescents after alloge-neic hematopoietic cell transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant，2005，11（10）：797-804.

[2] Droller MJ，Saral R，Santos G.Prevention of cyclo- phosphamide-induced hemorrhagic cystitis[J]. Urology，1982， 20（3）：256-258.

[3] Vilar DG，Fadrique GG，Martin IJ，et al. Hyperbaric oxy- gen therapy for the management of hemorrhagic radio-induced cystitis [in English and Spanish[J]. Arch Esp Urol，2011，64（9）：869-874.

[4] Manikandan R，Kumar S，Dorairajan LN.Hemorrhagic cystitis：A challenge to the urologist[J]. Indian J Urol，2010， 26（2）：159-166.

[5] Sharma AD，Poddar J，Suryanarayan KU，et al. Dosimetric analysis of the effects of the bladder volume on organs at risk （OAR） in high-dose-rate intracavitary brachytherapy in carcinoma cervixan institutional study[J].J Contemp Brachytherapy，2018，10 （1）：26-31.

[6] Kim SW，Lee JN，Kim HT，et al. Management of a patient with vesicocutaneous fistula presenting 13 years after radiotherapy performed for cervical cancer[J]. Turk J Urol，2018，44（2）：185-188.

[7] 巫嘉文，余洋.高壓氧综合治疗出血性放射性膀胱炎56 例疗效观察[J].中华航海医学与高气压医学杂志，2016，23（4）：323-325.

[8] Del Pizzo JJ，Chew BH，Jacobs SC， t al. Treatment of radiation induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen：Long-term followup[J]. J Urol，1998，160（3 Pt 1）：731-733.

[9] Choong SKS，M Walkden，Kirby R.The management of intractable haematuria[J]. BJU Int，2000，86（9）：951-959.

[10] Lojanapiwat B，Sripralakrit S，Soonthornphan S，et al. Intravesicle formalin instillation with a modified technique for controlling haemorrhage secondary to radiation cystitis[J]. Asian J Surg，2002，25（3）：232-235.

[11] Dewan AK，Mohan GM and Ravi R.Intravesical formalin for hemorrhagic cystitis following irradiation of cancer of the cervix[J]. Int J Gynaecol Obstet，1993，42（2）：131-135.

[12] Sanchiz F，MilaA，Artola N，et al.Prevention of radio-induced cystitis by orgotein a randomized study[J].Anticancer Res，2016，16（20）：2025-2028.

[13] Yousefghahari B，Alhooei S，Soleimani-Amiri MJ，et al. Comparison of sensitivity and specificity of anti-CCP and anti-MCV antibodies in an Iranian coho of patients with rheumatoid arthritis[J].Caspian J Intern Med， 2013， 4（3）：702-706.

[14] Sommariva ML，Sandri SD，Ceriani V. Efficacy of sodium hyaluronate in the management of chemical and radiation cystitis[J]. Minerva Urol Nefrol，2010，62（2）：145-150.

[15] Shao Y，Lu GL，Shen ZJ. Comparison of intravesical hyaluronic acid instillation and hyperbaric oxygen in the treatment of radiation-induced hemorrhagic cystitis[J]. BJU Int，2012，109（5）：691-694.

[16] 陈琦，薛波新，单玉喜，等.经尿道选择性光气化术治疗 出血性放射性膀胱炎[J].中国内镜杂志，2012，18（11）：1201-1204.

[17] 赵立，唐飞，柯朴群，等.双侧输尿管皮肤造口尿流改道 联合髂内动脉结扎术治疗出血性放射性膀胱炎[J].临床外科杂志，2013，21（4）：297-298.

[18] Okamoto Y，Yano R，Miyatake K，et al. Effects of chitin and chitosan on blood coagulation[J]. Carbohydrate Polymers，2003，53（3）：337-342.

[19] Klokkevold PR，Fukayama H，Sung EC，et al. The effect of chitosan（poly-N-acetyl glucosamine）on lingual hemostasis in heparinized rabbits[J]. Journal of Oral and Maxilofacial Surgery，1999，57（1）：49-52.

[20] Benesch J，Tengvall P.Blood protein adsorptiononto chitosan[J]. Biomaterials，2002，23（12）：2561-2568.

[21] Randy Chi，Fai Cheung，Tzi Bun Ng，et al. Chitosan：An update on potential biomedical and pharmaceutical applications[J].Mar Drugs，2015，13（8）： 5156-5186.

[22] Muzzarelli RAA，Mehtedi ME，Bottegoni C，et al. Genipin-crosslinked chitosan gels and scaffolds for tissue engineering and regeneration of cartilage and bone[J].Marine Drugs，2015，13（12）：7314-7338.

[23] Gibot L，Chabaud S，Bouhout S，et al. Anticancer properties of chitosan on human melanoma are cell line dependent[J].Internat J Biolog Macromolec，2015，72：370-379.

[24] Chen X，Zhang M，Wang X，et al. Peptide-modified chitosan hydrogels promote skin wound healing by enhancing wound angio-genesis and inhibiting inflammation[J]. Am J Transl Res，2017，9（5）：2352-2362.

[25] Lu JX，Prudhommeaux F，Meunier A，et al.Effects of chitosan on rat knee cartilages[J].Biomaterials，1999，20（20）：1937-1944.

[26] 鄭军华，张文达.几丁聚糖促进兔膀胱黏膜上皮细胞生长的实验研究[A].中华医学会泌尿外科学分会.第十五届全国泌尿外科学术会议论文集[C].中华医学会泌尿外科学分会：中华医学会泌尿外科学分会，2008：1.

（收稿日期：2021-05-06）