刘戴维 崔慧娟 李占林 樊捷婷 耿艳琴 范怿洁 冯冬梅

近年来，受益于表皮生长因子受体抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors,EGFRIs)的临床应用，驱动基因阳性的晚期肺腺癌患者中位生存期延长至3年左右[1]。但EGFRIs相关的痤疮样皮疹发生率高[2-3]，严重影响患者生活质量。西医主要是应用抗生素和激素治疗EGFRIs相关皮肤不良反应[4]。而中药干预EGFRIs相关皮疹，可明显降低皮疹的发生率，缓解瘙痒症状，改善中医症候。本文对中医治疗EGFRIs相关皮疹的临床研究进行回顾，并试从辨病、辨证、辨症三方面进行分析。

1 EGFRIs相关痤疮样皮疹的辨病论治

1.1 本虚标实论病机

《黄帝内经》中有“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”[5]的记载，《灵枢·百病始生》也提出：“壮人无积，虚则有之”[5]，认为正气不足是疾病发生发展的诱因。如胡凯文[6]研究表明，EGFRIs相关皮疹的根本病因是热毒伤阴。关雅素[7]亦认为肺阴虚损是皮疹发病的关键。除阴虚以外，兼有气虚、血虚。解英[8]应用芪防归芍汤，在临床中显著缓解了气血亏虚型皮疹的症状。

王学谦[9]总结林洪生治疗靶向药相关皮疹的经验认为药疹的根本病机是阴虚内热。袁国荣[10]认为皮疹的病机为气阴两亏，热毒内蕴。林飞[11]总结朴炳奎临床经验提出湿热蕴郁，禀性不耐是内因，药毒之邪侵袭是外因。许民宇[12]认为EGFRIs相关皮疹属于中医“药毒”范畴，亦称为“药疹”，是正气禀赋不耐、邪毒侵犯所致。王红岩[13]观察到EGFRIs相关皮疹的临床表现类似于寻常痤疮，古代医家认为痤疮的发生因患者素体禀赋不足，毒邪内侵，复因感受药毒之邪，导致风、湿、热、瘀等邪气透达腠理而发病。王邈[14]认为癌毒由脏腑外达肌肤经络而致皮疹发病，符合中医透邪思想，是疾病向愈的过程。

患者素体正气不足是EGFRIs相关皮疹发生的内因，其中以阴虚最为常见。根据中医药性理论，认为靶向药物药性属温热，五味属辛，归经于肺经、肝经，易耗气伤津[8，15]。EGFRIs相关皮疹临床表现类似于痤疮。《素问·生气通天论篇》所言“汗出见湿，乃生痤痱”[5]，《诸病源候论》中有“面疱者，谓面上有风热气生疱，头如米粒大，亦如谷大，白色者是也”[16]的记载，这两段话指出湿邪、风邪、热邪是导致痤疮的原因。因此，药毒邪、风邪、湿邪、热邪是本病的外因。EGFRIs相关皮疹属本虚标实，虚证以阴虚、气血两虚为主，实证以药毒邪、风湿热邪为主。

1.2 脏腑病位在肺胃

《素问·痿论篇》中有“肺主身之皮毛”[5]的记载，说明肺与皮毛在生理上存在一定的联系。肺主宣发，布散卫气，外达皮毛。若肺失宣降，湿热搏结，浸淫皮毛腠理，则生湿疮之症。李平[17]认为皮疹由风湿热毒淤积于肺而致，治疗应从肺论治。邓珊明[18]亦认为EGFRIs药毒积聚于肺，发于皮肤而致皮疹。肺开窍于鼻，肺经血热，则易生肺风粉刺。董风林[19]认为本病病位在肺，“肺热血瘀”为本病病机。姜春状[9]在清肺热的同时，受“肺与大肠相表里”的启发，注重调理大便。

《诸病源候论·疮诸病·头面身体诸疮候》中有“肺主气，候于皮毛；脾主肌肉。气虚则肤腠开，为风湿所乘；内热则脾气温，脾气温则肌肉生热也。湿热相搏，故头面身体皆生疮。”[16]的记载，说明皮疹病位在肺，与脾胃相关。王瑞平[20]认为肺胃阴虚是本病病机，强调滋补脾肺、益气养阴。余霖在《疫疹一得》中提出“疫疹由乎淫热，侵及肺胃，布散十二经所致”、陆子贤[21]在《六因条辨》中提出“斑为阳明热毒，点大而鲜；疹为太阴风热，点细而色红”，均阐明皮疹为热郁肺胃所致。张林松[22]拟“参连解毒方”、陈端洪[23]以加味枇杷清肺饮治疗肺胃湿热证EGFRIs相关皮疹。朴炳奎[11]在遣方用药时，将顾护胃气贯穿治疗始终，均行之有效。

1.3 扶正祛邪为治则

巢元方[16]认为皮疹的发生乃“因虚而作”，其在《诸病源候论》中提出“嗣面者，云面皮上有滓如米粒者也，此由肤腠受于风邪，搏于津液，津液之气因虚作之也”。EGFRIs相关皮疹患者多素体阴虚，治疗上以沙参、麦冬为基础药对临证加减。沙参能清肺养阴且益肺气，益气生津，去肺之虚火；麦冬为清润之品，能清心降火、润肺止咳、养胃生津，两药合用，可达清养肺胃，生津润燥之效。EGFRIs相关皮疹多因虚致实。临床祛邪应当以清热为主，再根据风邪、湿邪之不同而论治，使邪去正安。

因此，EGFRIs相关皮疹的病因病机可归纳为，脏腑气阴亏虚复感风湿热药毒，属本虚标实。临床治疗应以扶正祛邪为治则，一方面平补气阴，另一方面清热利湿、凉血解毒，标本兼治，方能疗效甚佳。遣方用药时应从肺论治，注意顾护胃气，忌用药寒凉太过。

2 EGFRIs相关的痤疮样皮疹的辨证论治

辨证论治是中医诊疗疾病之本，通过“望闻问切”对疾病进行综合分析，确定相应治法，是对疾病整体的动态认识。EGFRIs相关皮疹病因繁杂，病机多变，临床辨证尚无统一标准，现代医家多沿用自己的临床经验，通过观察疾病特征，结合不同辨证思路，通过多角度对本病进行辨证分型。

2.1 分期论治结合辨证论治的理论探索

黄挺[24]认为早期皮疹淡红稀少者，属于风热证，方用消风散；中期脓疱样斑丘疹属于湿热证，方用萆薢渗湿汤；后期皮疹疏散，皮肤干燥脱屑，证属阴虚，方用沙参麦冬汤。张心悦[25]用“止痒平肤液”治疗初期皮疹患者，止痒平肤液由黄芩、马齿苋、苦参、白鲜皮组成，全方共奏清热解毒，燥湿消肿，祛风止痒之效，疾病后期崔慧娟[26]以润燥养血为治则，方用滋澡养荣汤。药疹早期，花宝金[27]以祛风清解为治则，方用消风散加减；病情逐渐深入，即以清热利湿为治则，方用三仁汤合二妙散加减；药疹后期，气阴两伤，以养阴清热为治则，方用沙参麦冬汤或青蒿鳖甲汤加减。

三位医家从不同的辨证论治角度结合疾病分期进行了探索。黄挺从病因角度结合分期进行辨证论治，早期治疗重在祛风，中期治疗重在利湿，后期治疗重在滋阴。崔慧娟从本虚标实角度结合疾病分期论治，疾病早期、中期为皮疹期，因风湿热邪外郁肌肤而致，治疗重在祛邪实之标；疾病后期为皮肤干燥期，因风热之邪耗伤津液导致，治疗重在固正气之本。花宝金提出体虚致湿热蕴郁是药疹的主要病机，故从湿热毒邪角度结合疾病分期论治。在治疗上花金宝以清热利湿解毒为基本治疗方法，疾病中期强调调理中焦脾胃，认为疾病后期，阴虚之中兼有气虚之象，治疗上强调“留得一分津液,便有一分生机”，以清热护阴为第一要法。

从分期论治结合辨证论治角度出发，体现了病邪由浅到深，疾病由轻到重的病理过程。本病早期多属实证，以风热外袭、湿热中阻为主，随疾病发展，逐渐转为虚证，以气阴两虚为主。在治疗上，前期多以清热祛风为主，若加用健脾益气之品，可防止邪从湿化。治疗中期皮疹时，在清热利湿的同时，应注意顾护阴液，以防病邪深入、耗伤津液。以疾病分期结合辨证论治治疗EGFRIs相关皮疹，可防微杜渐。

2.2 从卫气营血辨证角度论治

温病病因是“温邪”。吴鞠通[28]在《温病条辨》中提出“温热阳邪也，阳盛伤之阴也”，说明温为阳热之邪，易灼伤阴津，内陷营血，化燥伤阴。而EGFRIs相关皮疹的发生，是由外邪风温热毒所致。风、温、热邪均为阳邪，加之肺癌患者素体肺肾阴虚，更易伤津耗气动血。EGFRIs相关皮疹与温病病因相似。因此中医对EGFRIs相关皮疹的辨治可借鉴温病学的认识和治疗。

叶天士[29]在《温热论》中提出“大凡看法，卫之后方言气，营之后方言血。” 阐明了卫气营血病机的浅深层次及轻重程度。EGFRIs相关皮疹的伴随症候同温病卫气营血分证相似，故姚芃总结林丽珠临床经验[30]将EGFRIs相关皮疹从卫气营血辨证角度论治。卫分证属表，在卫汗之可也，方用荆防四物汤合银翘散；气分证为表邪入里，到气才可清气，方用白虎汤合黄连解毒汤加味；营分证为里热炽盛，耗伤营阴，“入营犹可透热转气”，方用清营汤加减；血分证则恐耗血动血，“入血直须凉血散血”，方用解毒凉血汤加减。

陆子贤[16]在《六因条辨》中提出“斑为阳明热毒，疹为太阴风热”，认为斑多由阳明热盛，灼伤血络，迫血外溢而致，乃气血两燔之征象；疹的发生多由风热邪气伏于肺，内入营分，灼于血络，外显于肌表而成，斑疹总的病机为热入营血。EGFRIs属温热药毒邪，药毒邪入血分，则导致血热。治疗上应以滋阴养血，凉血宁络为法。梁翠微[31]总结临床经验，认为患者素体阴虚血热，在卫气营血辨证的基础上，偏重于凉血养血，以四物汤为基础方，根据证型不同而化裁。

从卫气营血辨证角度论治来看，温热毒邪是本病重要致病因素。热邪易耗气伤津、易动血。热入血分易导致耗血、动血、瘀血等一系列病理变化。因此清热凉血为治疗EGFRIs相关皮疹的关键，同时可根据疾病所处阶段不同，针对性的加以疏风清气、益气养阴等治法。

2.3 从六淫辨证角度辨治需要重视风、湿、热邪

叶天士[29]在《温热论》中有“斑属血者恒多，疹属气者不少。斑疹皆是邪气外露之象”的描述，认为外邪郁于肌表而致皮疹，故辨证论证时可从六淫辨证角度论治。《素问·生气通天论篇》中记载“汗出见湿，乃生痤痱，劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”[5]，认为“风”是痤疮的病因。《诸病源候论·疮诸病·头面身体诸疮候》所述:“湿热相搏，故头面身体皆生疮”[16]，提出湿邪、热邪与皮疹发病相关。由此可见，六淫中尤以风、湿、热与皮疹的发生关系最密切。

曾永蕾[32]认为肺癌患者常素体阴虚，当药毒进入人体，机体正气无法抵御或转化过剩的邪气，导致风、湿、热邪结聚。邪实浸淫是皮疹发病的关键，故从六淫辨证角度将其证型分为风热证、湿热证、血热证。郭鹏[33]发现致病因素与病情轻重有关，风热、湿热病邪所致多为轻症，血热与血虚所致多为重症。

从六淫辨证角度论治来看，风湿热均为阳邪，热盛耗津，会进一步加重患者阴虚的症状。若在清热的同时稍加滋阴之品，如沙参、麦冬，则可达到“阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”。而当患者阴虚日久，导致阳气偏胜，往往会导致热从中来。在滋阴的同时，也常需加用清热凉血之品，如麦冬、百合、生地等，以期“阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”。

3 辨症论治是治疗EGFRIs相关的痤疮样皮疹的有力补充

EGFRIs相关皮疹患者，常常因瘙痒或皮肤干燥脱屑，影响生活质量而就诊。所以，在治疗EGFRIs相关皮疹时，应在辨证论治的基础上，对皮肤瘙痒和皮肤干燥症状进行辨症论治。

3.1 从清心祛风论治本病的瘙痒症状

3.1.1 清心止痒 《素问·至真要大论篇》中有“诸痛痒疮，皆属于心”[5]的记载，明确阐明痒与心密切相关。张小瑞[34]认为，治疗EGFRIs引起的瘙痒症状，应以清心化瘀为施治关键，同时调畅情志。姜春状[15]认为瘙痒与情志因素密切相关，故治疗上多应用清心利尿的药物。“心者，五脏六腑之主也……故悲哀忧愁则心动，心动则五脏六腑皆摇”“心者，君主之官，神明出焉”[5]，说明若心主神志功能异常，可出现失眠、焦躁、抑郁等情志改变。因此，瘙痒与情志失常，是心失所司的两种典型表现。临床上肿瘤患者常处于情绪焦虑、抑郁等精神状态，而情绪压抑、郁闷不舒亦可导致瘙痒的加重。由此，如《东医宝鉴》[35]所云“欲治其疾，先治其心”。

3.1.2 祛风止痒 《素问》提出:“风邪客于肌中，则肌虚外发腠理，开毫毛，淫气妄行，则为痒也”[5]，《医宗金鉴·痈疽辨痒歌》也有“痒属风”“他如疥癣作痒，皆属风淫”[36]的相关论述，皆认为风邪是痒症发生的重要原因。吴益萍[37]运用凉血消风散加减、赵智伟[38]应用四物汤合消风散加减、朱兆承[39]应用加味消风散(消风散加白术、茯苓)，均能疏风止痒。“治风先治血，血行风自灭”，姜春状[15]应用凉血活血等药物能息风止痒。梁翠微[31]应用四物汤养血息风，能有效缓解瘙痒症状。从风论治时当明辨内风、外风。外风治宜清轻疏风，以消风散为基础方加减。消风散出自明代医家陈实功[40]所著《外科正宗》，于荆芥、防风等祛风之中配伍除湿、清热、养血之品，使风邪去，湿热除，血脉和，则瘙痒自止。内风瘙痒宜息风止痒。血热、血瘀、血虚引起的内风证，皆可从“治血”入手，采用凉血消风、活血祛风、养血息风等理血诸法，皆奏“血行风自灭”的功效。

3.2 从滋阴润燥论治本病的干燥脱屑症状

《黄帝内经》曰“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥”[5]，认为皮肤干燥脱屑，属于中医“燥”证范畴。《素问·至真要大论篇》曰：“燥者濡之”[5]。《临证指南医案·燥》提出治燥“其法以纯阴静药、柔养肝肾为宜”[41]。

关素雅[7]以益气养阴解毒方治疗肺阴虚损所致皮肤干燥。郭亚琼[42]用柴胡、白芍、郁金等养血柔肝之品治疗肝血不足所致干燥脱屑。王雄文[43]认为肾虚津亏所致皮肤干燥，当从肾虚论治。郭鹏[29]认为皮肤枯槁甲错为瘀血所致，治疗宜配合桃仁、红花等活血化瘀之品。

EGFRIs相关皮疹患者多素体阴虚，加之靶向药物燥热之品耗伤津液，是以津亏液耗为主要矛盾。故治疗皮肤干燥时应以滋阴润燥为大法，再根据病因病机的不同，配合活血化瘀、益气养阴、补益肝肾等治法。

4 小结

中医各医家对治疗EGFRIs相关皮肤不良反应进行了诸多探索，均观察到较好的临床疗效，但他们的学术思想不尽相同。本文对既往的临床研究进行回顾，认为本病症情复杂，证型繁多，兼症变化多端。病、证、症能基本概括对EGFRIs相关皮疹由浅至深、由表至里的逐层认识，辨病、辨证、辨症可相互补充，从不同层面对EGFRIs相关皮肤不良反应进行层层分析，从而构成较为完整的中医辨治思路。临证治疗时，对这三者应在分而辨析的基础上，统筹思维，形成一个“辨病—辨证—辨症”的诊疗模式，依据不同情况有机的进行应用，从而有效缓解EGFRIs相关皮疹患者的病情。