张立宽 张 强 郝延璋

滨州医学院附属医院放射肿瘤科，山东滨州 256603

原发性肝癌高发于非洲南部和亚洲，发病率已超过50/10万人。我国是肝癌的高发区，2010年国家卫生部统计结果显示，肝癌居我国恶性肿瘤死亡原因的第二位，仅次于肺癌。时至今日，消融治疗已和手术治疗成为早期肝癌的治疗推荐，并且成为中晚期肝癌姑息治疗的关键措施。现对肝癌消融治疗相关情况综述如下。

1 射频消融（radiofrequency ablation，RFA）

1.1 RFA的原理

通常利用频率为460～480 kHz的高频电流，在两个电极之间形成电流回路，电极针释放的电流可以导致电极附近组织内的离子发生震荡，引起摩擦生热，将电能转化为热能，使肿瘤细胞发生蛋白质变性和凝固性坏死[1]。RFA消融范围主要取决于局部消融产生的热量传导与循环血液及细胞外液间的热对流[2]。

1.2 RFA的临床应用

有报道称RFA的疗效在肝癌中有着与外科手术类似的生存率[3-4]。RFA在局部肿瘤的控制上效果确切，Kim等[5]指出在早期肝癌的治疗上，外科治疗的手段弱于RFA。和外科治疗手段相比，RFA治疗后很少出现并发症。虽然RFA有着很多优点，但是和手术治疗相比也有很多缺陷，最大的不足是肿瘤无法完全消融，和手术相比有着很高的局部进展率，5年内肿瘤发生进展的几率分别低于5%和20%～30%[3-4]。影响肿瘤进展的主要原因为肿瘤大小和消融边缘，当边缘超过5～10 mm，进展率会显著下降，所以这就要求在治疗肝癌时需要在一定时间范围获得有效消融范围。左文涛等[6]收集了58例小肝癌患者，分析经皮射频消融术与腹腔镜肝切除术的临床疗效，结果发现经皮射频消融术与腹腔镜肝切除术治疗小肝癌比较，经皮射频消融术治疗效果更佳，对肝功能指标改善情况优于对照组，具有十分重要的临床应用价值。Rossi等[7]采用RFA治疗了706例病灶直径≤3.5 cm的原发性肝癌患者，术后3、5年生存率分别为67.0%、40.1%。Shiina等[8]回顾分析了消融后的1170例肝癌患者，通过分析发现术后 1、3、5、7、10 年生存率分别为 96.6%、80.5%、60.2%、45.1%、27.3%，并相信RFA可以成为治疗早期肝癌的一线选择。

1.3 RFA的并发症

1.3.1 消融后综合征 Wah等[9]称消融后患者出现发热、全身不适、恶心、呕吐等一系列症状为消融后综合征。其主要原因可能是RFA导致细胞凋亡后炎症介质的释放。Wah等[9]观察在肝脏RFA后大概有1/3患者出现了消融后综合征。

1.3.2 感染 常见的并发症有感染，包括肝、肾、腹腔和血液系统等感染。由于机体免疫和胆道的影响，肝脏对细菌的易感性较平常高，可导致继发性肝脓肿的形成，临床表现有寒战、高热以及肝门区疼痛等，据Rhim等[10]报道，发生脓肿的概率为0.66%。导致脓肿发生的因素包括患者全身状况、胆肠吻合口情况以及肝硬化程度等。

1.3.3 出血 导致消融后出血的因素包括肿瘤的类型、位置、操作者的临床技术以及患者的凝血机制。因为大多数肝癌患者有肝硬化背景，所以凝血机制的影响非常重要。Livraghi等[11]报告了肝硬化患者手术时发生内出血的几率较高。

1.3.4 其他 包括胆道并发症、空腔脏器损伤、胸腔积液、气胸、针道转移等。

2 激光消融（laser ablation，LA）

2.1 激光消融的原理

LA是一种以激光为能源的微创治疗方法，以波长为1064 nm的ND：YAG激光或一种连续波长（820 nm）的激光为能量源，利用特定设备将光能转化为热能，使局部组织升温，从而使蛋白质发生变性、肿瘤坏死等一系列改变。消融时能够形成大小为400 μm球形凝固性坏死，并且纤维尖端周围组织会发生碳化和气化，较好的减少热沉降[12]。由于LA加热时间短、消融范围稳定，比其他消融疗法更适用于高危部位（如临近重要血管、胆囊和胆管、肺、心脏、胃肠道等）的肝癌[13]。

2.2 激光消融的临床应用

激光作为热消融的一种，已有许多研究表明其在肝癌的治疗中取得了很好的疗效。张丹等[14]对激光消融治疗的56例和射频消融治疗的57例小肝癌患者进行分析，发现对于大小不一和非高危位置的小肝癌来说，二者疗效差异无统计学意义，但就高危位置小肝癌来说，二者疗效差异有统计学意义，对于小肝癌来说，二者均是治疗的有效手段，但是从高危位置、术后不良反应等方面来看，激光消融优势更加明显。Pacella等[15]分析432例应用LA治疗的分期偏早的肝癌患者，其中78%达到了完全消融，3年和5年的生存率分别为61%、34%。陈颖等[16]回顾性分析了54例微小肝癌患者，其中LA组和RFA组各27例，结果发现LA组和RFA组治疗后的总有效率分别为81.48%、77.88%，差异无统计学意义；1年肿瘤局部控制率分别为77.78%、51.85%，差异有统计学意义，相对于RFA，LA可以增加微小肝癌的局部控制率，延长患者PFS，具有一定的临床价值。

2.3 激光消融的并发症

LA并发症有轻微和严重之分，严重情况主要是出血，而轻微的包含轻度肝功能损伤、术后低热等情况。潘东英等[17]对27例患者的31个病灶进行激光消融，患者术后并发症表现轻微，主要为腹痛、恶心、呕吐以及腹泻，并未出现严重脏器损伤、大出血等严重并发症及死亡。曲君君[18]分析了90例小肝癌患者，将其随机分为对照组和观察组，分别进行外科手术治疗和激光消融，观察组在术后出现并发症的概率为11.11%，对照组为40.00%，差异有统计学意义（P=0.030）。

3 微波消融（microwave ablation，MWA）

3.1 微波消融的原理

MWA是利用组织中极性分子在微波电场作用下震荡及电极中的电流方向的快速变化导致周围的水偶极发生震荡，引起发热使细胞发生凝固性坏死[19]。与射频消融相比，微波消融的范围不受生物体导电性质的影响，因此在理论上能够更加容易达到较高的组织温度[20]。

3.2 微波消融的临床应用

一般认为微波消融对于直径≤5 cm的病灶消融有着较好的效果，而对于直径＞5 cm的病灶来说，MWA仅作为姑息治疗的一种备选。据相关报道，MWA适用于直径≤5 cm的单发肿瘤或最大直径≤3 cm、数量≤3个的中小肿瘤治疗；而对于直径＞7 cm的较大肝癌来说，若要达到肿瘤完全消融可以应用单针多点或者多针组合叠加技术[21]。关秀文[22]回顾性分析了64例原发性肝癌患者，行手术切除32例为手术组，行CT引导微波消融32例为消融组，通过对比结果可以发现：消融组的各项手术指标有优势，数据和手术组数据差异大（t=25.7127，58.7984，18.7397，P＜0.05）。手术后，消融组仅有1例（3.13%）出现并发症，和手术组相比差异有统计学意义（χ2=5.1429，P＜ 0.05）。由此可见，CT引导下微波消融手术指标好，能预防原发性肝癌者出现术后并发症，且肝功能得到良好的恢复。

3.3 微波消融的并发症

MWA的并发症主要为局部脏器的热损伤，MWA治疗会快速使局部组织温度升高，因此对于靠近一些特殊部位的病灶如胆囊、胃肠道等进行消融治疗时需要小心对待。Liang等[23]利用经皮MWA治疗了1136例肝癌患者，术后仅有2例患者出现结肠穿孔。Li等[24]对89名癌患者紧靠膈肌进行经皮微波消融96个病灶进行分析，通过对温度的控制、呼吸的配合以及人工胸水等帮助下，术后未发生严重并发症，90%的患者完全消融。其次不可忽视的还有胆心反射的发生，在消融时能够产生影响心脏搏动的高温，会导致患者心动过缓、心律不齐，严重情况下心脏骤停发生死亡。

4 高强度聚集超声（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）

4.1 HIFU的原理

作为非侵入性的体外治疗肿瘤的代表，HIFU近年来在肝癌的治疗中被广泛应用。因为超声波的穿透、方向、聚焦等优点，将超声波聚焦于局部的肿瘤病灶，利用超声的热效应、空化效应以及机械效应能够使组织在几秒钟迅速升高温度达到60～100℃，从而使蛋白质发生变性，进而出现不可逆的凝固性坏死。

4.2 HIFU的临床应用

作为一种无创的肿瘤消融技术，高强度聚焦超声在国内外已经被广泛用于临床，临床效果较为显著。Xu等[25]研究了2001年5月至2005年5月145例接受HIFU治疗的肝癌患者，145例患者中84.8%的患者症状改善或疼痛减轻，71.7%的患者血清AFP下降率为71.7%。靶区肿瘤大小有不同程度缩小。Ⅰb期肝癌患者2年存活率为80%，Ⅱa期为51.4%，Ⅲa期为46.5%。

4.3 HIFU的并发症

治疗过程中出现的并发症有体温升高、心律失常和不同程度的皮肤烧伤[25]。另外肝脏毗邻各种重要器官，如胆囊、胃肠道等也都会出现不同程度的热损伤。

5 冷冻消融

5.1 冷冻消融的原理

氩-氦冷冻消融主要通过焦耳-汤普森效应，通过氩气使冷冻探针以及附近组织温度迅速降低，从而使癌肿块的温度迅速降至零下160℃，之后再通过氦气使组织温度快速上升至40℃，导致细胞脱水和破裂，或者使肿瘤微血管发生破坏，进一步促使肿瘤细胞发生缺血而坏死。据相关研究，冷冻消融能够使肿瘤组织发生破溃，释放细胞内物质，作为抗原可以促进机体产生抗肿瘤的免疫效应[26]。冷冻消融主要通过胞外的溶液效应、胞内结冰、形成微血管血栓以及细胞凋亡等途径发挥作用[27]。

5.2 冷冻消融的临床应用

近年来，随着影像技术和冷冻装置飞速发展，在多种恶性肿瘤中冷冻消融的应用在国内外越来越广泛。Rong等[28]回顾分析了进行冷冻消融的866例原发性肝癌患者，其中完全消融率可以达到96.1%，术后 1、3、5年生存率分别为 98.6%、80.6%和60.3%，但术后复发率分别为10.7%、22.1%和24.2%。Yang等[29]冷冻消融了300例原发性肝癌，其中不完全消融有165例，完全消融有135例，术后1、2、3年生存率分别为80%、45%和32%。根据一项多中心的随机对照研究360例原发性肝癌[30]发现，把冷冻消融和射频消融两种方法相比较，二者的治疗效果相似，患者的1、3、5年总生存率分别为97%、67%、40%及 97%、66%、38%；1、3、5年无瘤生存率分别为89%、54%、35%及84%、50%、34%。

5.3 冷冻消融的并发症

冷冻消融的并发症包括引起血小板减少的冷冻综合征、多器官功能衰竭和弥漫性血管内凝血等。

6 不可逆电穿孔

不可逆电穿孔属于非热消融治疗技术，通过脉冲电场使细胞膜的脂质双分子层发生不可逆损伤来达到杀灭肿瘤细胞的目的，并且不受局部血流灌注影响，不存在热沉效应[31]。不可逆性电穿孔一般通过细胞凋亡破坏肿瘤，但也有相关报道指出不可逆性电穿孔造成肿瘤细胞死亡方式不仅仅为细胞凋亡，具体过程目前尚未完全清楚。

7 总结

近年来，在国际上肝癌消融治疗的研究话题较为火热，和传统治疗相比，消融疗效确切、可重复性强、微创、可最大限度地保留靶器官功能、并发症少、恢复快、操作便捷。但是消融治疗也有着一定的局限性和缺点，对于瘤体较大的患者，消融治疗的疗效明显弱于外科治疗。临床上多采取多种方法联合，让局部肿瘤组织达到完全坏死，以得到最好疗效，尽量使并发症降到最低，提高生存质量。在消融作用的具体分子表达通路上的研究仍然较少，将来的研究可以着重于此方面，从基础出发。

在肝癌治疗中，RFA较其他几种消融方法研究较为透彻，临床应用更加广泛，近年来，随着免疫治疗的兴起，越来越多的临床研究试图与免疫治疗相关联，无论是RFA、MWA、激光消融还是冷冻消融，机体激活免疫的途径大都是通过诱使肿瘤细胞凋亡后，释放肿瘤相关抗原，以激活机体的免疫反应。在未来的临床研究中，可以更多的倾向于消融与免疫相联合。