张聪聪 姚晓敏 王 硕

浙江医药高等专科学校，浙江宁波 315000

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多种致病因素引起的肺动脉压和肺血管阻力升高，进而引起右心室衰竭，最终导致死亡的慢性进展性疾病[1]。肺动脉高压，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征，其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25 mmHg[2]。肺动脉高压的致残率和病死率都很高，因此应高度重视防范和治疗。

PAH的发病机制复杂，涉及遗传、环境等多种因素，至今较为公认的机制有肺血管内皮细胞功能障碍、相关基因的突变、炎症与免疫反应、血管重塑、血栓、离子通路等[3]。研究表明，PAH发生发展中的一个共同特征是内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）[4]，另外，ERS 在癌症、心血管疾病、糖尿病等疾病中也广泛参与[5]。抑制内质网应激是临床治疗PAH的一种新的治疗手段，现有研究证明，使用化学伴侣，如4-苯基丁酸酯（4-phenylbutyric acid，4-PBA）来降低内质网应激，可以治疗或逆转动物模型上的PAH，其肺动脉平滑肌细胞增殖被抑制，凋亡率相对增加，ERS相关因子的表达也有不同程度降低[6]，然而，这种疗法尚未用于临床或临床前试验。本文主要对内质网应激在肺动脉高压发病机制中的研究进展做一综述，以期为PAH治疗药物的开发提供更多思路和希望。

1 内质网应激

内质网应激是细胞为应对内质网腔内错误折叠、未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱、钙超载等状况，激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和caspase-12介导的凋亡通路等信号途径的反应过程，既能诱导保护作用，也能诱导细胞的损伤,甚至凋亡[7]。机体的应激状态是指紫外线、缺糖、缺氧、钙超载、氧化应激、接触化学物质等，这些应激状态会激活相关信号通路，当翻译蛋白质的数量超过内质网折叠所能处理的最大量时，就会导致错误折叠的蛋白质在内质网中堆积[7]，激活未折叠蛋白反应（Unfolded protein response，UPR）[8]。

在UPR的初始阶段，其反应目的是纠正错误折叠或未折叠的蛋白质，当细胞不能恢复时，UPR将终止这种反应，并触发细胞凋亡[9]。因此，UPR的功能是通过重建细胞内稳态或触发细胞死亡来阻止受损和非功能性蛋白质堆积在内质网中。UPR由三种内质网跨膜蛋白介导，分别为蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、肌醇需要酶1α（IRE1α）和转录激活因子6（ATF6）[10]。

IRE1是一种内质网跨膜传感器，对动物和植物的未折叠蛋白反应非常重要。在内质网应激下，IRE1 RNase通过自身磷酸化、构象变化和高阶寡聚作用被激活[11]。IRE1/XBP-1可调节各种细胞类型中的各种基因以应对内质网应激，主要与分子伴侣和其它蛋白的表达有关，参与UPR信号通路信息的传递[12]。UPR的第二个传感器是PERK，PERK的激活主要发生在UPR的早期阶段，通过减少蛋白质的合成来保护细胞，当应激持续时，PERK通过CHOP的表达来促进细胞凋亡[13]。ATF6是UPR的最后一个传感器，它是UPR中的关键应激蛋白。当受到压力时，被切割为转录因子来发挥作用，从高尔基体膜转位至细胞核中，介导CHOP表达升高，调控内质网应激反应[14]。目前，对内质网应激的信号传导通路有了较为全面的认识，但这些通路与许多疾病之间的联系，仍需要更多学者研究和探索。

2 肺动脉平滑肌细胞

肺血管重塑是肺动脉高压的主要特性，在一些研究中，有学者指出肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）增殖和凋亡的不平衡导致了血管中层增厚[15]。目前，越来越多的证据表明内质网应激能促进PASMCs的增殖并增强炎症反应，而PASMCs的过度增生、增殖和凋亡抵抗是肺动脉高压中血管异常重塑的关键因素[16]。

在内质网应激状态下，PERK通路首先被激活，它的激活可以导致其下游因子真核翻译起始因子2α（eIF2α）磷酸化，磷酸化的eIF2α在调节细胞增殖和肥大中起关键作用，并参与调节平滑肌细胞的增殖和迁移[17]。另外，IRE1/XBP-1通路抑制剂4u8c，可促进细胞凋亡，并抑制PASMCs的细胞增殖和迁移[18]。

以上结果表明，内质网应激参与了肺动脉高压条件下PASMCs的异常增殖，因此，抑制内质网应激对PASMCs的刺激也是一个有吸引力的治疗选择。

3 肺动脉内皮细胞

内皮细胞分泌许多正常血管功能所必需的介质，如一氧化氮、前列环素等，能抑制血小板聚集，调节血管张力和免疫反应，控制血管细胞生长，维持血流通畅等[19]。此外，血管内皮细胞在血管腔循环血液和血管壁之间形成物理屏障，液体、气体和一些营养物质可以通过它被选择性地输送，以及促进白细胞的跨壁转运。

另外，它还可以保持血管的稳态，维持血管舒张和收缩的动态平衡。研究表明，内皮细胞功能障碍是多种心血管疾病发病的始动或促进因素[20]。发生内皮细胞功能障碍的原因与内皮细胞NO合酶活性降低有关，导致抗凝性能降低，粘附分子表达增加，释放趋化因子和细胞因子。在早期肺动脉高压中，内皮细胞的凋亡起了重要作用，在晚期中，研究证实内皮细胞的过度增殖、血管收缩以及血栓的形成，都对肺动脉高压的发生发展至关重要[21]。

肺血管内皮细胞的功能改变造成血管新生内膜的形成、内膜增厚和远端肺动脉闭塞，这在一定程度上促进血管的丛状病变，丛状病变是肺动脉高压中不可逆的晚期重度病变[22]，这是目前国内外尚未解决的难题。

因此，研究内质网应激中内皮细胞的改变，也许对肺动脉高压的治疗能有突破。

4 潜在疗法

现有研究表明，增强编码分子伴侣基因的表达，或者使用分子伴侣，可协助蛋白质的折叠，减轻内质网应激引起的细胞伤害[23]。

分子伴侣，是一类协助细胞内分子组装和蛋白质折叠的蛋白质。分子伴侣对内质网应激的减轻作用，目前确切机制尚未阐明，而脂肪酸衍生物分子伴侣4-PBA和胆酸衍生物牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是最常被提及的化学伴侣。

4-PBA是一种低分子量的脂肪酸，通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性增加组蛋白乙酰化水平，稳定蛋白质结构，促进基因组的转录激活，提高内质网折叠蛋白的能力。研究表明，4-PBA可通过调节内质网稳态的恢复和多种病理状态，从而改善肺动脉压力和右心室肥大的症状[24]。

TUDCA是一种在胆汁中发现的类固醇物质，研究表明，TUDCA可以帮助蛋白质折叠，减轻内质网应激反应，TUDCA可以和蛋白质的疏水区结合，防止随后的蛋白质聚集和未折叠蛋白的积累，也可协助突变蛋白的转移或通过激活ATF6来提高蛋白质折叠能力，减少各种细胞的内质网应激[25]。

以上结果表明，减轻内质网应激反应，可能是保护肺动脉高压的有效治疗策略。如能进一步确定内质网应激和肺动脉高压的联系，将为肺动脉高压的治疗带来新的方向。