孙玮 武桥 高励 杨建中

酒精是一个高度成瘾的精神活性物质。在2013 年第五版《精神障碍诊断与统计手册》取代了物质滥用和物质依赖之间的分类区别，并引入了一种新的维度方法，其规定了物质使用障碍的11 项标准[1]。来自美国的最新数据表明，酒精使用障碍（alcohol use disorders，AUD）的12 个月和终生患病率分别为13.9%和29.1%[2]。目前困扰AUD 最大的问题是其较高的复饮率，对于AUD 复饮的治疗手段有限，高的复饮率常常导致临床治疗的受挫。此类患者的戒酒常常失败，据统计，尽管前期的治疗很好，仍有高达85%的AUD 患者复饮[3]。现阶段随着经颅磁刺激 （transcranial magnetic stimulation，TMS）等无创神经调控技术的发展和对AUD 产生机制的认识深入，为AUD 提供了新的可供选择的治疗方法。本文将从TMS 的基础、AUD 的产生机制及TMS 与AUD 结合的现状及未来可行性等方面进行阐述，以期为日后的AUD 临床治疗提供更多可行的选择。

一、TMS 的作用机制

TMS 是一种非侵入性的手段，由一个产生电流的导电线圈组成，该线圈产生一个与线圈平面垂直的磁场，利用电磁感应在大脑中产生电流。重复经颅磁刺激(repetitive TMS，rTMS)可通过刺激频率的不同改变皮质的神经化学。通常高频 （≥5 Hz）rTMS 有易化局部神经元活动的作用，低频（≤1 Hz）rTMS 有抑制局部神经元活动作用。

二、AUD 的产生机制

多巴胺能系统导致慢性酒精使用的正性强化，并导致酒精成瘾。有证据表明酒精间接刺激中脑边缘前脑的多巴胺能传递，这种刺激可能是多巴胺相关的酒精强化作用所必需的[4]。认知功能的损害日益成为酒精成瘾疾病的研究关注点，根据研究显示，50%～80%的此类患者有认知功能的损害，且用于解释饮酒行为的双重进展理论得以广泛认可[5-6]。该理论认为饮酒成瘾问题是饮酒冲动和限制饮酒欲望的冲突造成的，包括了2 个认知过程：冲动加工过程和反思加工过程。抑制能力和工作记忆在反思加工过程中起主要的作用，执行功能损害后更倾向于冲动加工过程决定的饮酒行为，而慢性的饮酒可导致抑制能力和工作记忆的受损，从而形成恶性循环。认知损害在酒依赖中可作为复饮和预后判断的标尺，同时为酒依赖的治疗提供新的可行的方向。

三、AUD 的TMS 调控的可行性分析

（一）TMS 对AUD 认知的改善机制

认知功能的改善为物质使用障碍提供强有力的治疗策略。目前已提出抑制控制、风险决策、执行功能、自我调节、情感处理和记忆重建等各种认知功能，作为酒精成瘾治疗的潜在目标[7]。

神经心理学和功能性神经影像学研究揭示了由于慢性药物滥用导致额叶皮质区域的异常，例如背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、眶额皮质（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）等[8]。这些皮质靶区及其认知功能在复发和维持成瘾性疾病中起着重要作用。TMS 作为一种无创神经调控手段，能够引起神经生化递质的改变，同时又能将作用范围较为集中的在靶刺激区域和与靶刺激区域联系的神经环路，提供了药物治疗不可比拟的治疗优势。

在双重进展理论的基础上，对于AUD 的干预工作可以从两个方面入手，即减少针对线索刺激奖赏环路的冲动或增加对于线索刺激的执行控制。

而现阶段的研究表明，反思加工过程涉及的脑区包括外侧下前额叶、背外侧、眶额、前额顶和纹状体，而冲动加工过程涉及的脑区包括内侧前额叶皮质、杏仁核-纹状体的多巴胺环路等额-边缘系统[8]。因此，治疗策略可以选择通过rTMS 来增加反思加工过程相关脑区的兴奋性，或抑制冲动加工过程相关脑区的兴奋性。

（二）TMS 对AUD 患者皮层状态及神经可塑性的改善机制

使用TMS 还能够对AUD 患者的大脑皮层兴奋或抑制状态进行检测，对于该类疾病的认识也更加深入。过度的神经可塑性可能与AUD 形成相关。通过突触的可塑性，酒精戒断期间N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体介导的谷氨酸能神经传递增加可导致神经可塑性的持续变化。研究表明乙醇通过阻断阿片受体，进而阻断腹侧覆盖区γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经突触的长时程增强[9]。这些神经可塑性变化有助于乙醇的奖赏、厌恶效应及消耗相关行为的改变[10]。实际上，这些行为变化涉及学习和类似记忆的过程。研究表明慢性酒精使用引起纹状体长时程抑制减弱的同时，会促进纹状体谷氨酸能传递的持久增强。

（三）TMS 对AUD 患者成瘾相关神经环路完整性的检测

虽然TMS 的影响受限于直接暴露在TMS 诱导区域的皮质脑区，但当去极化电流足够强时，可诱导直接受该场影响的突触连接，因此TMS 的皮质脉冲可用于研究额叶-纹状体连接。当作用于运动皮层时，TMS 引起运动皮层区域和血液氧饱和水平检测(blood oxygen level dependent，BOLD)信号增加。Dowdle 等[11]研究发现，在左侧DLPFC 区域使用单脉冲TMS 模式，引起左侧尾状核和ACC 的BOLD 的增加，而这两个区域均接受左侧DLPFC 的轴突投射。使用TMS/MRI 模式，可以发现参与物质使用和复发相关的边缘系统的前额-纹状体环路以及执行控制的神经环路[12]。该技术最初用于研究健康对照中的额叶-纹状体连接的完整性，现已应用于患有尼古丁、可卡因和AUD 的个体。

四、TMS 对AUD 研究现状

（一）TMS 对AUD 皮质状态的检测

TMS 已被用于检测酒精对皮质抑制和兴奋的急性和慢性影响。Ziemann 等[13]对6 名健康受试者的研究中，证实饮酒可增强短刺激间隔皮层内抑制并抑制皮质内易化，这表明GABAa 受体介导的神经传递增加和NMDA 受体介导的神经传递减少。尽管在急性戒酒人群中，发现了皮质内易化的增加，但在那些已经戒酒的有慢性酒精使用史的个体中，并没有发现有类似的差异性[14-15]。多项研究表明急性酒精给药和慢性酒精使用史均未影响静息运动阈值或活动性运动阈值[15-16]。

除了检测酒精使用对皮质抑制和兴奋性的影响之外，TMS 还可以发现AUD 个体中神经递质传递的不平衡。在1995 年动物戒酒急性期的研究中发现谷氨酸能神经元受体参与酒精戒断综合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)的病理改变，在2010 年Nardone 等[14]研究测试了13 例AWS 患者，12 例慢性酗酒者和15 例对照受试者，发现与酒依赖的个体和健康对照组相比，AWS 患者的皮层内易化有显著增加，提示抗谷氨酸能可能作为一种有效的治疗方法。

（二）rTMS 对反思加工过程相关脑区的调控

背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）在决策、推理、工作记忆、抑制以及结果预测中有着重要作用，其作为抑郁症患者TMS 治疗靶点取得了公认声誉[17]。DLPFC 对于做出需要考虑多种信息来源的决策至关重要，说明其很可能是物质使用障碍中TMS 治疗靶点的理想候选者。

对于AUD 患者的rTMS 研究的结局评判指标更多侧重于渴求。Mishra 等[18-19]分别于2010 年使用高频rTMS 对右侧DLPFC、2015 年对右侧或左侧DLPFC 随机刺激进行研究，结果均显示了酒依赖患者对于酒精的渴求降低，且左、右侧DLPFC 刺激得出的结果差别不显著。在2011 年，使用高频rTMS 刺激酒依赖的女性患者左侧DLPFC，为期10 d（共10次），并没有发现渴求的改变[20]。Herremans 也做了2 次研究，在2012 年，使用高频rTMS 对酒依赖右侧DLPFC 进行单次刺激，并没有发现渴求降低[21]；在2013 年，使用同样的方法，显示了提高参与者在Go-NoGo 任务中的表现意味着提高了抑制能力，同样也没有发现渴求的降低[22]。Del Felice 等[23]在2016 年使用高频rTMS 对左侧DLPFC 进行为期2 周（4 次）的刺激，并不能降低渴求，但是能够提高抑制能力和选择注意的能力，同时能够减轻抑郁的症状。还有报道表明，使用高频rTMS 对右侧DLPFC 进行刺激，能够提高酒依赖患者的记忆和学习能力[24]。

目前在dTMS 应用于饮酒障碍的研究中，饮酒障碍和抑郁共病患者接受dTMS 治疗后并随访6～12 个月，发现相对于治疗前的基线水平饮酒的渴求和迫切降低[25-28]。还有研究表明，未有合并抑郁障碍的AUD 患者的dTMS 治疗调控点分别为内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，MPFC）和DLPFC：1 例患者在使用20 Hz 的dTMS 治疗10 次后，在戒酒期间由多巴胺通路的激活导致血浆催乳素水平和血清皮质激素水平下降，从而降低了每日饮酒量，并通过渴求视觉模拟定级评估发现渴求降低[29]；另一个研究发现，饮酒人群的基础多巴胺转运蛋白水平升高，在drTMS 治疗后，使用单光子发射计算机断层扫描发现drTMS 治疗组的多巴胺转运蛋白降低，这可能与对中脑边缘和中纹状多巴胺系统的调节作用有关，间接提示NMDA 水平的升高，受试者显示酒精摄入减少和复饮时间延长，但通过强迫饮酒量表评估未发现酒精渴求的显著降低[30]。

（三）rTMS 对冲动加工过程相关脑区的调控

对酒精成瘾治疗的另一种可行策略是降低药物相关的额-纹状体奖赏动机环路的活动，该环路与唤醒和渴求相关的大脑中静息状态功能连接，包括伏隔核、杏仁核、扣带皮层、海马旁回和腹侧前额叶皮质。同时眶额皮质在涉及调节唤醒的大脑区域具有广泛分布的直接突触投影，包括脑岛、海马旁回和ACC。因此，如果可以通过类似长时程抑制（longtermdepression，LTD）的rTMS 降低该回路中的连通性，可减少物质诱导的病理连接并最终抑制渴求并改善临床结果。

1.OFC：OFC 通常被认为是额极，与纹状体、杏仁核、其他前额皮质区、腹侧被盖区和下丘脑具有连通性，表明其可能是调节药物滥用的区域网络中的一个重要节点[31-32]。有研究表明，AUD 患者的OFC 能被酒精相关线索强烈激活，而且在重度酒精使用者和酒依赖患者中更为明显，且这种OFC 激活与渴望显著相关，并且能够提示复饮的发生[33-35]。有研究采用1 d 内6 次连续性θ 爆发刺激模式（continuous theta burst stimulation，cTBS）作用于左侧额极，并用TMS 和BOLD 结合模式测量，显示显著网络相关脑区（包括ACC 和岛叶）降低活动[36]。

2.内侧前额叶皮质：MPFC 属于默认网络的一部分。Liston等[37]证明抑郁患者DLPFC 的活动与MPFC 成反比。因此，对于物质使用障碍患者，相对于增加DLPFC 活性来间接抑制MPFC 活性，采用直接减弱额极活性的方法来抑制MPFC 活性可能更有效。

有研究显示针对MPFC 的单次TMS 刺激可导致腹侧纹状体的血流信号增加[12]。MPFC 刺激后引起腹侧纹状体敏感性增高，这是一种涉及渴求的边缘系统的额-纹状体回路，可能是个体对药物相关线索易感的主要回路。鉴于渴求与纹状体中活性的增加相关（如BOLD 信号），因此对于MPFC 采用LTD 样rTMS 可能削弱该神经回路中的活性[38]。

3.ACC 和脑岛：ACC 是边缘系统的一部分，涉及注意力、情绪调节、错误监测、抑制控制和动机。ACC 的活动与酒精线索的注意力偏差有关[39]。注意力偏差是成瘾中研究最多的认知过程之一，因为其通常与药物渴望和复发有关[40]。脑岛是一个参与酒精的使用和复发重要的结构和功能中枢，位于额叶和颞叶之间的大脑深处的皮质结构，与杏仁核、基底神经节、丘脑、眶额皮质和前额皮质有密集的结构连接。

ACC 和脑岛是显著网络中的节点，而显著网络是大脑中的功能连接网络，其涉及注意力偏差和任务切换[40]。鉴于这些过程对酒精成瘾的重要性，人们对使用rTMS 直接调节该网络很感兴趣。而传统的“8”字形线圈由于作用深度有限，不能直接到达岛叶皮质或ACC，通过刺激DLPFC 或额极可以间接调节脑岛和ACC。由于前岛叶和这些前额区域之间存在非常高的解剖学连接性，因此可通过前额皮质的背外侧面和腹内侧面间接调节影响脑岛。也可能通过新颖的TMS 线圈设计（如H 线圈设计系列） 直接靶向刺激ACC 和前岛或后岛叶。因此，H 线圈正在积极地影响酒精成瘾治疗的发展。

五、小结

将TMS 作为AUD 患者的潜在治疗工具，需要考虑以下几点：（1）最佳目标是什么？（2）最佳使用频率和模式是什么？（3）哪些患者可能受益最多？（4）对于该患者群体，持续治疗是可行的、安全的。目前研究还处于起步阶段，对上述问题还需要更多的循证医学证据去解答。TMS 技术为探索大脑开启了一扇窗户，但是仍需要一个更为广阔的视角，因此将TMS与脑电、肌电、神经影像等神经科学技术相结合，从多个维度去收集更为支持的证据。同时需要注意的是单独脑刺激可能不足以诱导持久的行为改变，因此如何制定个体化的治疗计划并结合其他的治疗手段，也是日后工作中需要探索的问题。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突