高瑜晨 雍曾花 窦云龙 袁宝强

1 临床资料患儿男，足月顺产，其母孕期与分娩期未见异常。患儿出生后过于安静，运动量小；5月龄时发现不能抓握，不能抬头，肢体力量差，家长未予重视；7月龄时仍竖头不稳，抓握不灵活，独坐不稳。至外院就诊，髋关节X线摄片检查未见明显异常，运动能力评估结果提示发育落后，家长拒绝行头颅MRI检查。至1岁时，患儿仍不能独站，外院头颅MRI检查提示代谢性脑病，重点考虑异染性脑白质营养不良和球状细胞脑白质营养不良。其父母非近亲结婚，父母和哥哥均正常，无类似疾病家族史。患儿自出生至发病前无药物和毒物接触史。入院体格检查示：体温36.6℃，呼吸26次／min，无特殊面容，头围45 cm，身长73 cm，体重12.5 kg，心肺、腹部检查无特殊。神经系统体格检查示：竖头稳，可独坐，四肢肌力4级，肌张力低下，膝腱反射未引出，病理征阴性。实验室检查示：血常规、肾功能、电解质均未见明显异常，ALT 53 U／L，AST 59 U／L，肌酸激酶（CK）1 632 U／L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）186 U／L。双肾、肾血管、肾上腺彩色多普勒超声检查未见明显异常。24 h视频脑电图检查正常。血氨基酸代谢物筛查未见明显异常。听觉诱发脑干电位检查结果如下。①客观听阈测定：左耳35 dB，右耳35 dB；②脑干听觉诱发电位（BAEP）：双侧各波波形差，波幅降低，双侧Ⅲ～Ⅳ波潜伏期延长，双侧Ⅰ～Ⅲ峰间期延长，提示BAEP异常。头颅MRI检查示：两侧大脑半球脑白质区T1加权（T1WI）、T2加权（T2WI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）均出现异常信号，提示脑白质病变可能（图1）。四肢肌电图检查示：四肢近端肌运动单位时限缩短，波幅降低，并见较多短棘波多相电位，上下肢运动神经传导速度（MCV）正常，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅降低，感觉神经传导速度（SCV）正常，F波上、下肢神经测定潜伏期、引出率均正常，提示肌源性损害。Peabody运动发育量表评估结果提示大运动与精细运动均差。

图1 头颅MRI检查结果

征得家属知情同意后，分别取患儿、患儿父母外周血2 mL，置于含EDTA抗凝试管中，委托北京康旭医学检验所进行基因检测。结果显示，在患儿的层粘连蛋白α2链（laminin subunit alpha 2，LAMA2）基因中发现c.8988＋1G＞A（编码区第8 988号核苷酸后内含子中第1位核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸突变，为剪切变异。该突变可能影响蛋白质功能。患儿父母该基因位点均未见异常（图2）。

图2 患儿及其父母LAMA 2基因检测结果

结合患儿的病史、症状、体征和辅助检查结果，诊断为先天性肌营养不良（CMD），予神经生长因子、运动疗法、小儿推拿和理疗等综合康复治疗后，其症状无明显改善。

2 讨 论肌营养不良症（MDS）是一组以进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性为特征的遗传性疾病。在临床上被分为6类，分别为Duchenne肌营养不良（DMD）、Becker型肌营养不良（BMD）、肢带型肌营养不良（LGMD）、远端肌病、CMD、肩-肱型肌营养不良和肌强直性营养不良。近来，越来越广泛的基因研究结果显著提高了临床医师对肌肉疾病领域的认识。目前，根据特定的基因突变定义了50多种MDS类型，每一种都有不同的肌肉分布模式，以及不同的骨骼肌以外的器官参与［1］。

CMD是一组出生时或出生后数月内发病的疾病，临床表现复杂，具有遗传异质性，属常染色体隐性遗传病。患儿通常在出生时或婴儿早期出现肌肉无力、运动发育迟缓或停止、关节和（或）脊柱僵硬［2］，常被误诊为婴幼儿发育迟缓。1960年由日本学者福山首先提出CMD，并将其分为福山型和非福山型两大类。非福山型又可分为merosin缺乏症、肌-眼-脑病、Walker-Warburg综合征、CMD合并脊柱强直综合征和Ullrich病。世界上不同地区的CMD发病率尚不清楚。研究［3］结果显示，CMD的总发病率为0.99／10万人，且很有可能被低估。CMD的诊断和表型鉴别依赖于临床表现、肌肉活组织检查（简称活检）、脑和肌肉的影像学检查、电生理检查，以及分子遗传学检测。

根据起病年龄和病情轻重程度可将LAMA2基因突变引起的CMD分为CMD1A型（MDC1A）和LGMD两种表型。LAMA2基因位于6号染色体（6q22-q23）的长臂上，编码层粘连蛋白211亚型的α2重链。LAMA2-CMD相关营养不良（LAMA2-CMD-RD）由LAMA2基因突变引起，患儿临床表现为先天性肌张力减退，运动延迟或停滞，进食困难，渐进性限制性呼吸功能不全伴弥漫性关节挛缩和脊柱僵硬。merosin蛋白完全缺失的患者通常与更严重的非接触性表型相关，其最大运动能力是坐位和立位支持［4］。一部分merosin蛋白缺失的患者的表型往往更温和、多变，发病后大多数患者的认知能力正常。20%～30%患者并发癫痫，所有患者的头颅MRI检查在T2WI和FLAIR图像上均显示脑白质高信号，但在发病时间6个月以上的患者中可见脑白质信号呈弥漫性异常［5］。

LGMD是一组以骨盆带和肩胛带肌进行性肌无力为特征的疾病，分为常染色体显性遗传型（LGMD1）和隐性遗传型（LGMD2）两种。LGMD2是LGMD中更为常见的亚型［6］。LGMD2A由编码钙蛋白酶-3（calpain-3，CAPN3）的基因缺陷引起，肌肉活检可见CAPN3减少或缺失。LGMD2A患者的发病年龄、临床表现和疾病进展的差异较大。LGMD2A患者的发病年龄常为13岁左右，但1～67岁均可发病，一般来说，病程进展缓慢，患者平均年龄35岁左右开始借助轮椅，需使用呼吸机者很少，患者的平均寿命与普通人相似［7-8］。

本例患儿在其母孕期和出生时均未发现明显异常，出生后生长发育明显落后。实验室检查发现血CK水平明显升高，肌电图检查提示肌源性损害可能，头颅MRI提示两侧大脑半球脑白质区异常信号。最初考虑诊断为脑白质营养不良。脑白质营养不良与CMD的临床表现和头颅MRI表现相类似。患儿的基因检测结果发现LAMA2基因c.8988＋1G＞A的杂合核苷酸变异。Geranmayeh等［4］报道的51例CMD患者中有1例的基因突变位点与本例患儿相同，证实了该变异的致病性，CMD诊断明确。目前尚无该基因突变如何改变编码蛋白质功能的报道。该变异不属于多态性变化，在人群中的发生率极低。本例患儿诊断的不足之处是未进行肌肉活检，且患儿目前年龄较小，尚不能鉴别其类型为MDC1A或LGMD。

CMD临床表现和遗传特征的复杂性导致了不同的遗传和临床分类方式［9］。下一代测序和组织病理学检查技术可识别由特定基因突变导致的不同亚型CMD，但目前仍无有效的治疗方案。进一步明确CMD临床和遗传的异质性、治疗目标，以及患者的护理方案将是未来的研究方向。