曹月诚 羡海英 石秋林 马 星 齐恩林 陈登峰

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）与许多疾病的发生有关，主要包括隐匿性卒中（cryptogenic stroke，CS）和偏头痛［1］。人群中PFO的发生率约为25%，但并不是所有PFO人群都会发生CS事件。有研究［2］结果表明，与药物治疗相比，经导管PFO封堵术可有效减少CS的复发。采用经导管PFO封堵术治疗CS已被越来越多的临床医师认可，筛选出有CS高危因素的PFO患者，对于选择经导管封堵术治疗具有重要的临床意义。目前，一些卒中预测危险因素如高敏CRP（hs-CRP）［3］、D-二聚体［4］、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）［5］已被广泛研究，但有关上述危险因素与PFO合并CS间关系、PFO形态是否影响CS发生的研究较少。本研究通过分析PFO患者发生CS的危险因素，旨在为临床诊断PFO合并CS的高危患者提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2014年11月—2019年3月收治于衡水市人民医院心外科和神经内科，经食管超声心动图（TEE）检查确诊的PFO患者117例，依据入院时有无发生CS将患者分为CS组（52例）和非CS组（65例）。由1位神经内科医师根据其临床经验结合患者的影像学检查结果［头颅MRI提示新近梗死病灶，但颈动脉彩色多普勒超声或头颅CTA检查未发现颈动脉和（或）脑血管病变等，即未发现明确病因和危险因素的脑梗死］诊断CS。排除标准：①排除由其他原因引起的卒中，如大动脉粥样硬化、心内血栓、深静脉血栓、心房颤动、动脉夹层、血管炎等；②有抗血小板聚集、抗凝禁忌证。本研究经医院伦理委员会审核并批准［批准号为2016-2-012（市）］，所有患者及其家属均知情同意。

1.2 方法 所有患者的TEE检查均由2位有经验的超声科医师完成，于TEE图像上测量PFO高度、PFO通道长度、静息时右向左分流（right-toleft shunt，RLS）分级、下腔静脉（inferior vena cava，IVC）与PFO之间的夹角，判断有无房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）。

将PFO高度≥2 mm定义为大尺寸PFO；PFO通道长度≥10 mm定义为长通道PFO；ASA定义为从中线至右心房或左心房有≥10 mm间隔偏移，或左、右心房之间有≥15 mm的总偏移。RLS分级标准：0级（少量）为左心腔内无微泡；Ⅰ级为左心腔内1～10个微泡／帧；Ⅱ级（中量）为左心腔内11～30个微泡／帧；Ⅲ级（大量）为左心腔内＞30个微泡／帧，或左心腔几乎充满微泡。IVC与PFO间夹角≤10°定义为小角度PFO［6-7］。

1.3 观察指标 记录患者的年龄、性别、既往史（吸烟史、高血压史、冠心病史、糖尿病史）和实验室检查（血脂、肌酐、纤维蛋白原、hs-CRP、D-二聚体、NT-proBNP）结果，以及TEE检查结果。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数（n）和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验、校正卡方检验或Fisher确切概率法。采用ROC曲线分析NT-proBNP水平预测CS发生的价值，采用多因素logistic回归分析PFO患者发生CS的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较 两组间患者的性别构成，吸烟、高血压、冠心病、糖尿病、血脂紊乱患者构成比，血清肌酐、纤维蛋白原水平的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。CS组患者的年龄和hs-CRP、D-二聚体、NT-proBNP水平均显著高于非CS组（P＜0.05、0.01）。见表1。

表1 两组一般资料和实验室检查结果比较

2.2 TEE检查结果比较 CS组患者的PFO高度显著大于非CS组（P＜0.05），两组间PFO通道长度的差异无统计学意义（P＞0.05）。CS组大尺寸PFO、长通道PFO、小角度PFO、静息时RLS的患者构成比均显著高于非CS组（P＜0.05、0.01），两组间ASA患者构成比的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者TEE检查结果比较

2.3 ROC曲线分析NT-proBNP水平预测CS发生的价值 ROC曲线分析显示，NT-proBNP预测PFO患者发生CS的AUC为0.667（P＝0.002），预测CS发生的最佳临界值为76.5 ng／L，诊断CS发生的灵敏度为0.865，特异度为0.708。见图1。

图1 NT-proBNP预测CS发生的ROC曲线

2.4 PFO患者发生CS的独立危险因素分析以CS发生与否为因变量，以年龄、hs-CRP、D-二聚体、NT-proBNP、PFO高度为自变量，多因素logistic回归分析结果显示，hs-CRP（OR＝1.225，95%CI为1.063～1.411）、D-二聚体（OR＝1.002，95%CI为1.000～1.005）、NT-proBNP（OR＝1.005，95%CI为1.005～1.009）、PFO高度（OR＝1.262，95%CI为1.017～1.566）是PFO患者发生CS的独立危险因素（P值均＜0.05）。

3 讨 论

早期的研究［8-9］结果未显示经导管PFO封堵术较药物治疗更具优越性，但近期研究［2，10］结果表明，经导管PFO封堵术可显著降低卒中的发生风险；上述研究结果存在的差异可能与行经导管PFO封堵术的患者选择有关。PFO作为CS发生的一个重要病因已被国内外的许多研究证实，因此，如何筛选出PFO高危患者行PFO封堵术具有重要的临床意义。

hs-CRP、D-二聚体、NT-proBNP作为卒中的危险因素已被广泛研究。CRP是肝细胞产生的一种急性时相反应物，是一种常见的炎症标志物；hs-CRP作为炎症的有效生物学标志物已被广泛研究［11］。在某些人群中CRP被认为是缺血性卒中发生的危险因素，但不是在所有人群中具有上述意义［12］。本研究结果显示，CS组患者的hs-CRP水平显著高于非CS组，多因素logistic回归分析结果显示，hs-CRP是PFO患者发生CS的独立危险因素。D-二聚体是纤维蛋白降解的产物，在一般人群中，高D-二聚体水平是缺血性卒中发生的危险因素，尤其是心源性卒中［13］。既往的研究［14］结果表明，PFO患者的D-二聚体水平升高往往提示患者CS复发的风险增大。本研究中的多因素logistic回归分析证实D-二聚体是PFO患者发生CS的独立危险因素，但未采用ROC曲线分析其预测价值。脑钠肽（BNP）从心肌细胞分泌至血液中，以响应心室壁拉伸、心内压升高或容量超负荷，BNP起初被作为心力衰竭、左心室功能紊乱最有预测和诊断价值的生物指标；后期经研究发现，心源性卒中患者的BNP水平显著高于其他卒中亚型［15］，且与卒中复发、功能转归和心源性卒中死亡的发生相关［5，16］。有研究［17］认为，高脑钠肽前体（pro-BNP）水平与心源性卒中密切相关，故建议将pro-BNP水平升高而未能确定病因的卒中重新分类为心源性卒中，提示pro-BNP诊断心源性卒中的意义尤为重大。此外，NT-proBNP能预测卒中的发生，其预测临界值为82.2 ng／L［5］。本研究结果显示，CS组NT-proBNP水平显著高于非CS患者，以NT-proBNP水平判断PFO患者发生CS的ROC曲线AUC为0.667，判断CS发生的最佳临界值为76.5 ng／L，诊断CS发生的灵敏度为0.865、特异度为0.708；结果表明，NT-proBNP可作为判断PFO患者发生CS不良事件的生物学标志物，对于此类患者应积极行经导管PFO封堵术。

TEE可用于检查PFO、ASA和复杂主动脉斑块（CAPS）等潜在栓塞源，进一步分析并明确患者心血管系统的临床解剖学特征，为明确此类栓塞病因的相关临床解剖学特征提供重要证据。本研究结果显示，两组间ASA患者构成比的差异无统计学意义，且ASA并非PFO患者发生CS的危险因素。有研究［7，18］报道，大尺寸、长通道的PFO和静息时RLS高分级可促使血流紊乱、停滞导致血栓形成并造成栓子由静脉进入动脉循环，从而增加PFO患者发生CS的可能性。本研究结果显示，CS组患者的PFO高度显著大于非CS组，PFO高度是CS发生的危险因素，但大尺寸PFO、长通道PFO和静息时RLS并非CS发生的危险因素，这可能与本研究的样本量较小有关。

综上所述，hs-CRP、D-二聚体、NT-proBNP可作为PFO患者发生CS的独立危险因素，其中NT-proBNP可作为预测PFO发生CS的有效生物学标志物。