赵诗音 黄凌 王泽华 徐静红 高开力

摘      要：实验涉及醛转化成二氟甲基化合物研究，以几种芳香族醛或肉桂醛为原料，溶于二氯甲烷溶剂，在无水无氧环境下，在室温下慢慢滴入N，N-二乙氨基三氟化硫（DAST）试剂，反应 3 h结束。反应液缓慢倒入水中，调pH，分液，萃取，无水硫酸钠干燥。滤液用旋蒸浓缩，通过柱层析分离。所得产物利用1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS进行表征。

关  键  词：DAST;氟化;醛;二氟甲基化合物

中图分类号：O621.25       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）09-1888-04

Abstract： Synthesis of difluoromethyl compounds from DAST and aldehyde was studied. Taking several aromatic aldehydes or cinnamaldehyde as raw material，dichloromethane as solvent，under anhydrous and oxygen-free environment， N，N-diethylaminosulfur trifluoride（DAST） reagent was slowly added into the mixture at room temperature， and the reaction was finished after 3 h. Then the mixture was poured into water and was adjusted to pH 8 with NaHCO3. It was extracted by dichloromethane and dried with anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated by flash evaporation. It was purified by column chromatography eluting with petroleum ether and ethyl acetate as eluent to obtain product （1a-1f）. The obtained product was characterized by 1H NMR， 13C NMR， 19F NMR， ESI-MS.

Key words： DAST; Fluorination; Aldehyde; Difluoromethyl compounds

氟元素在医药、农药等生理活性物质中占据了很重要的地位[1]。目前含氟医药、农药中大部分为含有氟原子和三氟甲基取代基的化合物，而对于氟原子以及三氟甲基化合物的引入和研究已比较广泛。二氟甲基（—CHF2）比三氟甲基更能显著地增强有机分子化合物的生理活性[2]，含二氟甲基的化合物在新型医药、农药创新的应用很广泛[3]。二氟甲基除了表现出氟原子的模拟效应和阻碍效应之外，还表现在二氟甲基中的氢原子还可以作为氢键供体，进一步提高药效，同时和氢离子相比，氟离子是一个很好的离去基团，可与生物体内的酶相互结合，产生有效的生理效果[4]。

已经开发了几种制备含CF2H化合物的方法，比如醛与SF4、N，N-二乙氨基三氟化硫（DAST）和DAST的衍生物的脱氧氟化[5]。 镁引发下氯硅烷与二氟甲基硫醚、亚砜和砜发生还原二氟甲基化[6-7]，所以可以利用二氟甲基苯基砜亲核引入CF2H基团与羰基化合物发生二氟甲基化反应[8]。也可以利用（二氟甲基）二甲基苯基硅烷、（氯二氟甲基）三甲基硅烷和羰基化合物发生直接亲核二氟甲基化[9]。利用二氟甲烷亚磺酸锌（DFMS）、二氟甲烷亚磺酸钠，发生自由基反应引入二氟甲基[10]。MIDDLETON[11]领导的小组于1975年开发了二乙氨基硫三氟化硫（DAST）氟试剂，HARTWIG[12]小组和PRAKASH[13]小组分别使用TMSCF2H试剂和三丁基二氟甲基锡试剂n-Bu3SnCF2H在铜盐催化下实现了碘苯类底物的二氟甲基化。BARAN[14]小组在过氧化叔丁醇为引发剂的条件下与多种芳烃及杂环化合物反应成功地引入二氟甲基，制备了含二氟甲基结构的亚磺酸锌盐（DFMS）。此外南京大学的俞寿云课题组[15]、中国科技大学的王细胜课题组[16]均成功实现了二氟甲基的引入。

DAST试剂，是二乙胺基三氟化硫， 较重要的氟化试剂之一[17-18]。DAST试剂常温下是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长期保存，分解温度为90 ℃，爆炸温度为147 ℃，对水敏感，遇水會分解，因此在使用时应注意无水环境，否则会有爆炸的危险。DAST试剂能将羟基化合物转化为单氟取代化合物，醛和酮转化为二氟取代化合物，对羧酸以及其衍生物的羰基则没有影响[19]。该氟化反应可以在常规的玻璃设备中进行，在无水无氧条件下，使用非质子或非极性溶液作为溶剂进行反应。本文主要研究了以芳香醛类化合物作为底物和DAST反应合成二氟甲基化合物的反应，反应路线如图1所示。产物经1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS确认。

1  实验部分

1.1  仪器及试剂

1.2  实验内容

1.2.1  二氟甲基化合物的合成路线

二氟甲基化合物的合成路线见图1。

1.2.2  目标化合物合成步骤

1）产物2-二氟甲基乙-1-烯基苯的合成（3a）：向反应瓶中加入肉桂醛1a 1.0 g（7.57 mmol），用    6 mL的DCM溶解，缓慢加入3.21 mL（3.85 g，22.7 mmol）DAST试剂，反应3 h，边搅拌边将反应液缓慢倒入水中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至无荧光，合并有机层;有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，进行旋蒸浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1为展开剂，通过柱层析来分离产物，得到目标产物1a 0.70 g，收率60.5%。

2）产物（Z）-[2-溴-2-二氟甲基-1-乙烯基]苯的合成（3b）：向反应瓶中加入α-溴肉桂醛1b 1.0 g （4.74 mmol），用6 mL的DCM溶解，缓慢加入   1.91 mL （2.29 g，14.22 mmol）DAST试剂，反应     3 h，边搅拌边将反应液缓慢倒入水中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至无荧光，合并有机层;有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤;加入1 g左右柱层析硅胶后旋蒸至粉末状，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1为展开剂，干法装柱，通过柱层析来分离产物，得到目标产物1b 0.67 g，收率60.7%。

3）产物1-（二氟甲基）萘的合成（3c）：向反应瓶中加入1-萘甲醛1c 2.0 g （12.8 mmol），用20 mL的DCM溶解，缓慢加入5.15 mL （6.15 g，38.42 mL） DAST试剂，反应2 h，边搅拌边将反应液缓慢倒入水中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至无荧光，合并有机层;有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，进行旋蒸浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1为展开剂，通过柱层析来分离产物，得到目标产物1c 1.45 g，收率63.6%。

4）产物2-二氟甲基联苯的合成（3d）：向反应瓶中加入联苯-2-甲醛1d 0.5 g（2.7 mmol），用3 mL的DCM溶解，缓慢加入1.1 mL（1.33 g，8.24 mmol）DAST试剂，反应3 h，边搅拌边将反应液缓慢倒入水中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至无荧光，合并有机层;有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，进行旋蒸浓缩，以石油醚为展开剂，通过柱层析来分离产物，得到目标产物1d 0.375 g，收率67.8%。

5）产物1-二氟甲基-4-苯基甲氧基苯的合成（3e）：向反应瓶中加入4-苄氧基苯甲醛1e 2.0 g （9.4 mmol），用10 mL的DCM溶解，缓慢加入   1.91 mL（5.15 g，31.96 mol）DAST试剂，反应4 h，边搅拌边将反应液缓慢倒入水中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至无荧光，合并有机层;有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，进行旋蒸浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1为展开剂，通过柱层析来分离产物，得到目标产物1e 1.57 g，收率71.0%。

6）产物对二氟甲基硝基苯的合成（3f）：向反应瓶中加入对硝基苯甲醛1f 1.0 g （6.62 mmol），用6 mL的DCM溶解，缓慢加入2.67 mL （3.20 g，  19.87 mmol）DAST试剂，反应3 h，边搅拌边将反应液缓慢倒入水中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至无荧光，合并有机层;有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，进行旋蒸浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯10∶1为展开剂，通过柱层析来分离产物，得到目标产物1f 0.87 g，收率76.0%（见表3）。

2  结果与讨论

2.1  化合物（3a）的结构分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ：7.42～7.41（m， 2H，―C6H5），7.38～7.31（m，3H，―C6H5），6.90～6.80 （m，1H，―CF2H）， 6.39～6.06 （m，2H，―C2H2―）; 13C NMR （101 MHz， CDCl3）δ： 137.1 （t，       J = 12.1 Hz），134.4， 129.4， 128.8， 127.3， 121.0 （t，    J = 24.0 Hz）， 115.41（t， J = 233.6 Hz）; 19F NMR（376 MHz，CDCl3）δ： -109.7（d，        J = 64.8 Hz）;EI-MS： m/z = 154 [M]+。

2.2  化合物（3b）的结构分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ： 7.71～ 7.70（m， 2H，―C6H5）， 7.41～7.39（m， 3H， ―C6H5）， 7.32（s， 1H，―C2BrH―）， 6.13（t， J = 55.6 Hz， 1H，―CF2H）; 13C NMR（101 MHz， CDCl3）δ： 133.7（t，         J = 8.0 Hz）， 133.0， 129.7， 129.5， 128.5， 115.7， 113.7（t， J = 240.9 Hz）; 19F NMR（376 MHz， CDCl3）δ： -111.0 （d，       J = 55.8 Hz）; EI-MS： m/z = 232 [M]+。

2.3  化合物（3c）的結构分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ： 8.14（d，          J = 7.5 Hz，1H， Ar―H）， 7.87（dd， J = 16.0， 7.8 Hz， 2H， Ar―H），7.64 （d， J = 6.5 Hz，1H， Ar―H）， 7.58～7.47 （m， 2H， Ar―H）， 7.43 （t， J = 7.7 Hz，1H， Ar―H）， 7.08 （t， J = 55.2 Hz，1H，―CF2H）; 13C NMR（101 MHz， CDCl3）δ： 133.8， 131.5， 128.8， 127.2， 126.4， 124.9， 124.8， 124.8， 124.7， 123.6， 115.5 （t， J = 238.4 Hz）， 113.1;19F NMR （376 MHz， CDCl3）δ： -110.7 （d，      J = 54.6 Hz）; EI-MS： m/z = 178 [M]+。

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